ライター兼エディターのスタン・リーとアーティストのジャック・カービーが創造したこのシリーズは1963年9月に始まり、その創刊号ではオリジナルの5人のX-メン（エンジェル、ビースト、サイクロプス（英語版）、アイスマン、マーベルガール）とその教師のプロフェッサーX、さらには宿敵であるマグニートーが登場した。当初は隔月刊であったが、第14号（1965年11月）より月刊となった。リーが最後に執筆した19号目までにスカーレット・ウィッチとクイックシルバーが含まれたマグニートーのブラザーフッド・オブ・イヴィル・ミュータンツ（英語版）、全てのミュータントを破壊するようにプログラムされた巨大ロボットのセンチネルとその発明者のボリバー・トラスク（英語版）、魔宝石によって特殊能力を得て義弟のエグゼビアへの復讐を企むジャガーノート（英語版）が登場した。シリーズはマーベル・ユニバースとも密接に連携しており、第6号でネイモア、第9号でアベンジャーズがゲスト出演した。第10号ではジャングルのヒーローのカイ・ザーとサヴェッジランド（英語版）が導入された。第20号（1966年5月）から第44号（1968年5月）まではロイ・トーマス（英語版）がライターを務めた。トーマスとアーティストのヴェルナー・ロス（英語版）は第28号（1967年1月）でバンシー（英語版）を創造した。第42号ではプロフェッサーXの死を描いてコミックは劇的な一歩を踏み出したが、この時点では永久的に死なせることが意図されていた。第45号は『アベンジャーズ』第53号（1968年6月）とクロスオーバーした。その後はゲイリー・フリードリヒ（英語版）とアーノルド・ドレイク（英語版）がライターを担当し、その間に新しくローナ・デインとハヴォック（英語版）がX-メンに加わり、さらにジム・ステランコ（英語版）によって新しいロゴがデザインされた。第55号からはトーマスがシリーズのライターに復帰し、アーティストとしてニール・アダムスが加わった。続いてライターとなったデニス・オニール（英語版）とアダムスは第42号で死亡したエグゼビアはチェンジリング（英語版）という偽物であったと設定し、第65号で本物のエグゼビア教授を復活させた。第66号（1970年3月）でハルクとの戦いが描かれた後、第67号（1970年12月）から第93号（1975年6月）までは新しいストーリーは収録されずに過去の作品が再収録された。

『X-Men』は1975年5月にレン・ウェイン（英語版）とデイヴ・コックラム（英語版）により『Giant-Size X-Men』第1号としてリランチされた。このタイトルではサイクロプス、バンシー、サンファイア、ウルヴァリンに新キャラクターのストーム、ナイトクローラー、コロッサス（英語版）、サンダーバード（英語版）を加えた新しい、国際的なチームが登場した。当初の計画では『Giant-Size X-Men』は季刊誌となる予定であったが隔月刊となり、さらに新作ストーリーは元の『X-Men』誌の方に収録されることになった。クリス・クレアモントが初めてライターを務めたのは第94号であり、サイクロプス以外のオリジナルメンバーはサンファイアと共に去り、さらに第95号ではサンダーバードが死亡した。第65号では人間のX-メン協力者であり、エグゼビアの元婚約者のモイラ・マクタガート（英語版）が初登場した。第101号ではマーベルガールがフェニックス（英語版）となった。これは初のシャイア（英語版）のスペースオペラ・ストーリーへと続いた。第108号からはコックラムに代わってジョン・バーン（英語版）がペンシラーとなった。バーンは共同プロッターとなり、彼の参加中にシリーズは再び月刊となった。70年代にX-メンは他にスティーヴン・ラング（英語版）、センチネル、マグニートー、バンシーの従兄弟のブラック・トム（英語版）、ジャガーノート、シャイアのエリック・ザ・レッド（英語版）とインペリアル・ガード（英語版）、アーケード（英語版）、ウルヴァリンの元同僚でカナダのスーパーヒーローチームのアルファフライト、マクタガートの息子のプロテウス（英語版）と戦った。2010年、コミックス・ブレッティン（英語版）はクレアモントとバーンが運営していた『The X-Men』を「1970年代マーベルトップ10」で2位とした。

1980年の「ダークフェニックス・サーガ」は、チームのラインナップの変更とフェニックス（ジーン・グレイ）の死に繋がり、サイクロプスは彼女を弔うためにチームを離れた。コミックライターで歴史家のロイ・トーマスとピーター・サンダーソン（英語版）は「『ダークフェニックス・サーガ』のクレアモントとバーンの関係は『ギャラクタス・トリロジー』のスタン・リーとジャック・カービーと同じだ。マーベルの歴史のランドマークであり、能力の頂点で作者の働きが示された」と分析した。このストーリーラインではまた、セバスチャン・ショウ（英語版）、エマ・フロスト（英語版）、ハリー・レランド（英語版）、ドナルド・ピアース（英語版）、元はマグニートーのブラザーフッドの一員であったマスターマインド（英語版）により構成されたインナーサークルのヘルファイア・クラブ（英語版）が初登場した。新しいティーンエイジャーのミュータントのキティ・プライドは第129号（1980年1月）に初登場し、第139号でX-メンに加入した。第130号（1980年2月）では歌手のミュータントのダズラー（英語版）が初登場したが、彼女はチームには入らず、ソロタイトルを持つこととなった。

第141-142号（1981年1-2月）で展開されたストーリーライン「デイズ・オブ・フューチャーパスト」では、大統領候補のロバート・ケリー（英語版）が暗殺されたことが引き金となって生まれた悲惨な未来を回避するためにタイムトラベルするキティ・プライドが描かれ、ミスティーク率いる新しいブラザーフッド・オブ・イヴィル・ミュータンツが初登場した。バーンはセンチネルがミュータント種に対する本物の驚異として描かれた物語を作り上げた。バーンは第143号を以てシリーズから降板し、その後はコックラムが復帰し、さらにポール・スミス（英語版）やジョン・ロミータ・Jrが続いた。

1980年代半ばまでに『The Uncanny X-Men』は最も売れたアメリカン・コミックスの1つとなり、ライターやイラストレーターは業界のスターとなり、また多くのスピンオフやミニシリーズへとつながった。マグニートーの複雑な背景も徐々に描かれた。第151号では彼がホロコーストの生存者であることが明かされ、また第161号ではマグニートーとエグゼビア教授がX-メン結成前からの知り合いであったことが描かれた。第199号でミスティークのブラザーフッドのメンバーであったローグ（英語版）が第171号（1983年7月）でX-メンに移籍した。ミスティークのブラザーフッドは転向し、政府公認のフリーダム・フォース（英語版）となった。彼らの最初の行動は、「シークレット・ウォーズII（英語版）」の間にX-メンに近づいていたマグニートーを捕獲することであった。マグニートーは投降するが、自分の裁判が中止されると逃亡し、第200号（1985年12月）で宇宙へと去ったエグゼビアに代わって彼の学校の校長となった。

第169号（1983年5月）ではニューヨークの地下に住むミュータント集団のモーロックス（英語版）が初登場した。第170号ではストームがそのリーダーとなった。彼女はローグを追う政府軍によってパワーを弱められ、そして創造の力を持つミュータントのフォージ（英語版）と出会った。ストームが故郷のアフリカに戻るためにチームを離れるとナイトクローラーがフィールドリーダーとなった。

『ニューミュータンツ』第18号において「デイズ・オブ・フューチャーパスト」のディストピア的な未来から現代にやって来たレイチェル（英語版）が描かれ、その後『アンキャニィ』誌にも第184号から登場し、サイクロプスの娘であることが明かされた。

クレアモントは第175号（1983年11月）でマデリーン・プライアー（英語版）と結婚させることでサイクロプスをシリーズに再登場させ、第201号（1986年1月）で彼女は彼の息子を産んだ。2ヶ月後にオンゴーイングシリーズ『X-ファクター（英語版）』が創刊され、X-メンのオリジナルメンバー5人が登場した。これでジーン・グレイが復活し（第100号以降に登場した彼女は偽物であると設定補完された）、サイクロプスは妻と子供と別れた。クレアモントは特に後者に反対し、ルイーズ・サイモンソン（英語版）がライターに就任するまで同誌には否定的であった。

アーティストのアーサー・アダムス（英語版）が『The Uncanny X-Men Annual』第9号（1985年）を執筆したことによりチームとの長い付き合いが始まり、以後数年にわたって年刊誌のアーティストを担当した。

1986年末にはX-メン系タイトル間での初めてのクロスオーバーとなる「ミュータント・マサカー（英語版）」が発表され、謎の男ミスター・シニスター（英語版）の指揮で働くマローダーズ（英語版）によって多数のモーロックスが殺害された。1980年代には他に「フォール・オブ・ザ・ミュータンツ（英語版）」（1988年）、マデリーン・プライアーがシニスターによって創られたジーン・グレイのクローンであることが明らかになる「インフェルノ（英語版）」が発表された。キャストも変動し、1987年初頭にはサイロック（英語版）、ダズラー、ロングショット（英語版）、ハヴォック、1080年には新しいティーンエイジミュータントのジュビリー、第255号（1989年）でフォージ、『Uncanny Annual X-Men』第14号（1990年）でガンビットが追加された。X-メンはウィンチェスターを離れ、アルカトラズ島、ミューア島（英語版）、アウトバックなどを転々とした。 『X-ファクター』、『ニューミュータンツ』とクロスオーバーし、ミュータントの権利のためにX-メンがジェノーシャ（英語版）政府と対決する「エクスティンクション・アジェンダ（英語版）」は1990年の秋に出版された。

1988年から1990年のあいだは月に2回の刊行となり、その間にアーティストのマーク・シルヴェストリ（英語版）とジム・リーが参加した。1991年には別の『X-メン』誌が創刊され、単に『X-メン』と題されたと本誌は月間で続いた。クレアモントはX-ファクターとX-メンがエグゼビア教授と学校で再開する同誌の最初の3号までを執筆した。クレアモントはボブ・ハラス（英語版）とジム・リーと争った後にマーベルを去った。クレアモントが最後に執筆した『アンキャニィ』第279号は「ミューアアイランド・サーガ（英語版）」の途中であった。

クレアモント時代終了後、X-メンは2つのカラーチームに分隊され、ブルーチームは『X-メン』誌、アークエンジェル、コロッサス、ジーン・グレイ、アイスマン、ストームから成るゴールドチームは『アンキャニィ』誌に登場した。このメンバーには後に未来からの難民であるビショップ（英語版）が加わった。クレアモント離脱後、第281号から第286号までジム・リーはプロッターを続け、ジョン・バーンがスクリプト化した。バーンは第286号以降はバーンからスコット・ロブデル（英語版）に代わり、第289号からは完全にライターとして表記された。1992年にはクロスオーバー「エクスキューショナーズソング（英語版）」が発表され、X-メンのコミックでは2001年までストーリー中で引き継がれることとなるレガシーウイルス（英語版）の流行を招いた。

クロスオーバーは1990年代も続いた。1993年の「フェイタル・アトラクション（英語版）」ではX-メンとマグニートーの再戦が描かれ、1994年の「ファランクス・カビナント（英語版）」では機械生命体ファランクス（英語版）に焦点が当てられた。『アンキャニィ』誌は過去でエグゼビアが暗殺されたことで生まれた別世界を舞台とした1995年のストーリー「エイジ・オブ・アポカリプス（英語版）」の進行中は休刊され、『アストニッシングX-MEN（英語版）』に置き換えられた。ロブデルは1995年から『X-メン』誌のライターも兼任した。

ロブデルは第350号（1997年12月）を以て降板し、スティーヴン・T・シーグル（英語版）がライターに就任した。第366号（1999年3月）から380号まではシーグルはプロッターとなり、アラン・デイヴィス（英語版）が就任した。デイヴィスは第370-375号でのアポカリプスが12人のミュータントを拉致するクロスオーバー「ザ・トゥエルヴ（英語版）」も担当し、同時に『X-メン』誌も執筆し、また隔週発行となった。レボリューション（英語版）・リランチの一環で、第381号（2000年6月）から第389号までクリス・クレアモントが一時復帰し、そこで彼は新しい『X-Treme X-Men』に移り、またグラント・モリソン（英語版）は『X-メン』を引き継ぎ、それはX-メンのフラグシップタイトルとなった。2001年からロブデルが短期間復帰した後、2004年まではジョー・ケーシー（英語版）、チャック・オースティン（英語版）がライターを担当した。2003年から2004年までは隔月刊であった。

2004年に『X-Men: Reload』でX-メン系タイトルは再編され、クレアモントは『アンキャニィ』第444号より復帰した。ストーリーはジーン・グレイが再び死亡し、サイクロプスがエマ・フロスト（英語版）と交際しているモリソンが確立した新体制を踏まえている。クレアモントは第473号まで残留した。彼が最後に手がけたストーリーは2006年の「Death of the Greys」で、ミュータントの大半がパワーを失ったストーリーライン「ディシメーション（英語版）」の一部であった。その後はエド・ブルベイカー（英語版）へと交代し、12話に及びスペースオペラ「The Rise and Fall of the Shi'ar Empire」や「デッドリー・ジェネシス（英語版）」を執筆した。後者はディシメーション以来初めて誕生したミュータントを扱うクロスオーバー「メサイア・コンプレックス」に繋がった。

マット・フランクション（英語版）は第500号より共同著者、第504号より単独著者となった。全てのX-メンチームはサンフランシスコに移転し、さらに『ダークアベンジャーズ』誌とのクロスオーバーストーリー「ユートピア」の後はサンフランシスコ湾のユートピア島に移住した。「ネイションX（英語版）」のストーリーラインでは能力を取り戻し、ユートピアに合流するマグニートーに焦点が当てられた。クロスオーバーストーリー「セカンド・カミング」では、「メサイア・コンプレックス」で誕生した赤ん坊であるホープ・サマーズ（英語版）が未来で成長して現代に帰還し、また新たに生まれたミュータントたちである「ファイブ・ライツ」が登場する。このストーリーの最中にナイトクローラーは死亡し、またビーストはサイクロプスのX-フォースの秘密に抗議してチームを離れた。

第531号からはキーロン・ギレン（英語版）がシリーズの共同著者を務め、第534.1号からは単独ライターとなった。

ストーリーライン「スキズム（英語版）」でX-メンの一部メンバーがウルヴァリンと共にニューヨークに戻り、新しい学園が設立されると第1期シリーズは第544号で終了し、号数をリセットして第2期シリーズへと移行した。第2期ではミュータント種の生存を妨げる脅威に立ち向かうためにサイクロプスと残りのX-メンで編成されたエクスティンクションチームが特集される。ライターは引き続いてギランが務め、クロスオーバー「アベンジャーズ vs X-MEN」を経て2012年10月に第20号で終了するまで担当した。サイクロプスは第2期の最後で投獄された。ギランはまた全5号のエピローグ誌『AvX: Consequences』も執筆した。

マーベルNOW!（英語版）の一環として、2013年2月（発行日は2013年4月）に『アンキャニィX-MEN』は第3期にリランチされ、ライターは新たにブライアン・マイケル・ベンディス、ペンシラーはクリス・バチャロが就任した。ベンディスはX-メンタイトルでは他に『All-New X-Men』も執筆している。第3期誌では『All-New X-Men』の後、サイクロプスとエクスティンクションチームの残党から結成された新チームが特集される。チームはミュータントの権利を守るために活動し、ミュータントのために新しい学園を開設する。