2014年6月『パワーパフガールズ』の新規シリーズを2016年に開始するとカートゥーン ネットワーク（以下、CN）が発表、2015年6月に一部声優とスタッフの一新が発表された。オリジナル版の原作者であるクレイグ・マクラッケンは2010年にCNを退職しているため新シリーズ制作には関わっておらず『アドベンチャー・タイム』『スポンジ・ボブ』等でアートディレクターを務めたニック・ジェニングスが総監督を、『イン・ヤン・ヨー!』の原作・監督であるアニメーターのボブ・ボイルが共同監督を担当する。

2016年3月16日には、本放送の開始およびそれに先駆けた先行放送を世界同時期に行うことが発表された。あわせて日本語吹き替え版のキャストも発表され、こちらもテレビ東京版から続く旧シリーズのキャストから一新された。日本語吹き替え版のキャスト変更は『パワーパフ ガールズ アンダーグラウンド』以来となる。

日本CNでは4月9日に『世界中で出動開始!パワーパフ ガールズ』と題し、日本版の第1話となる『お友達は一角獣さん!?』を先行放送し、4月24日に『パワーパフ ガールズ 拡大スペシャル』と題し、日本版の第1話 - 第6話を先行放送、6月18日よりレギュラー放送を開始した。

• 旧シリーズでガールズの通っていたポーキー・オークス幼稚園が諸事情で閉園となり、新たに学校へ通う事となった。幼稚園で担任だったキーン先生も同じ学校の教師として勤めている。
• 現代情勢に合わせ、ガールズが緊急連絡を受けるホットラインが固定電話からスマートフォンに変更された。
• ガールズが身体の周囲にオーラ状のエネルギー体を出し、攻撃や防御に使う能力を身につけた。形状は変幻自在であり、ブロッサムは家庭用品状に、バブルスは動物状に、バターカップは兵器状に変わる。
• 様々な新キャラが登場する他、ガールズが誕生する前に誕生したブリスが登場する。

• 本作について、現地タブロイド紙『The Badger Herald』では「古典的な懐かしさがありつつも、新世代向けに新しい演出を加えている」と評しており、IGNはエピソード『Man Up（日本語題：お嬢ちゃんじゃないっ!）』に10点満点中8.0を付け「新しいキャストには慣れるまで時間がかかるが、内容は『パワーパフガールズ』の本質をとらえている」と評価している。
• 一方、とりわけ海外では旧作からの声優およびスタッフ・演出の変更に対し怒りの声を上げるファンが存在し、旧作でのバブルス役のタラ・ストロング、ブロッサム役のキャシー・キャバディーニ、バターカップ役のエリザベス・デイリーも声優陣の交代についてTwitter上でショックを受けた旨の投稿をしている。
• エピソード『Tiara Trouble（日本語題：ハチャメチャおしゃれショー）』でのバブルスの台詞"No me gusta!"（「嫌いだ」という意味のスペイン語、日本語吹替では「私は絶対イヤ!」）が、インターネット・ミームとして広まり、本国での放送と同年にはKnow Your Memeに登録された。

声優はアメリカのオリジナル版 / 日本語吹き替え版の順。

旧作から引き続き登場するキャラクター

ブロッサム

声 - アマンダ・レイトン / 豊崎愛生

バブルス

声 - クリステン・リー / 上坂すみれ

バターカップ

声 - ナタリー・パラミデス / 村中知

ユートニウム博士

声 - トム・ケイン / 川原慶久

市長

声 - トム・ケニー / 林家正蔵

キーン先生

声 - ジェニファー・ヘイル /有賀由樹子

ナレーション

声 - トム・ケニー / 林家正蔵

モジョ・ジョジョ

声 - ロジャー・L・ジャクソン / 武田幸史

プリンセス

声 - ヘイリー・マンシーニ、ケルシー・アボット / 古城門志帆

アメーバー・ボーイズ

カレ

声 - トム・ケイン / 川原慶久

今作から新たに登場したキャラクター

ブリス（英語版）

声 - オリヴィア・オルソン / 潘めぐみ

ダニー

声 - ジョシュ・ファデム / 河合みのる

サプナ

エディ

ブルーベル

マット・マンサー

ジャレド・シャピロ

トニー

エリカ

マンボーイ

声 - モーリス・ラマーシュ / 上田燿司

パックラット

声 - ジェイソン・スピサック / 烏丸祐一

ビアンカ・ビキニ

声 - リリー・ヴォネガット / 斎藤恵理

ジェミカ

声 - アナイス・フェアウェザー / 合田絵利

シリコ

声 - ジェイソン・スピサック / 下山吉光

ザ・ナット

声 - ジェイソン・ケイン / 北沢洋

アメリカでの放送順と日本での放送順は異なるため、ここでは日本での放送順に表記する。特記がない限り放送日は初放送時のものである。

シーズン表記はアメリカ版のもの（日本での放送ではシーズン表記がない）。

シーズン1（2016年） 話数 サブタイトル 原題 CN放送日 1 5 お友達は一角獣さん!? Horn, Sweet Horn! 2016年4月7日 2016年先行放送：4月9日本放送：6月18日 2 12 大きくなりたい! The Wrinklegruff Gals 4月21日 先行放送：4月24日本放送：6月18日 3 2 バターカップの新しい仲間 Princess Buttercup 4月4日 先行放送：4月24日本放送：6月25日 4 3 あぶないパジャマパーティ The Stayover 4月5日 5 1 市長を救え! Escape from Monster Island 4月4日 先行放送：4月24日本放送：7月2日 6 4 ステキな虹の世界 Painbow 4月6日 7 6 お嬢ちゃんじゃないっ! Man Up! 4月8日 7月9日 8 7 立ち上がれ!市長 Bye Bye, Bellum 4月11日 9 10 新しいパワー! Power Up Puff 4月14日 7月16日 10 11 ハチャメチャおしゃれショー Tiara Trouble 4月15日 11 9 頼りになる右腕 Strong Armed 4月13日 7月23日 12 8 オクティがいない! Little Octi Lost 4月12日 13 13 博士の恋の物語 Arachno Romance 4月28日 7月30日 14 14 大掃除の日 Puffdora's Box 5月5日 15 15 1位がほしい! Blue Ribbon Blues 5月12日 9月3日 16 16 失われた黄金のカワウソ Frenemy 5月19日 17 20 オペラ座のバブルス Bubbles of the Opera 6月16日 9月10日 18 21 看病しなきゃ Sister Sitter 6月23日 19 17 王子様はどこに? Once Upon a Townsville 5月26日 9月17日 20 18 帰ってきたマンボーイ Man Up 2: Still Man-ing 5月30日 21 24 ペットはダメ! Cheep Thrills 9月15日 2017年3月11日 22 25 悪党たちのファッション Fashion Forward 9月19日 3月12日 23 37 春はどこに? Snow Month 12月1日 3月19日 24 31 秘密のおりがみ Secret Swapper of Doom 10月15日 3月26日 25 19 ゲームの天才バブルス Viral Spiral 6月9日 5月13日 26 26 腹ぺこエディ In the Garden of Good and Eddie 9月20日 5月14日 27 22 一角獣さんと学校へ Odd Bubbles Out 9月1日 5月21日 28 23 生徒会長は誰に? Presidential Punchout 9月8日 5月28日 29 27 ニックネームがほしい! Road Trippin' 9月21日 7月2日 30 28 おやすみ、ガールズ The Big Sleep 9月22日 7月9日 31 29 クラブ選びは大変! The Secret Life of Blossom Powerpuff 9月23日 7月16日 32 30 ウワサを信じちゃダメ! Halt and Catch Silico 10月8日 7月23日 33 32 雨の日の実験室 Rainy Day 10月22日 11月5日 34 33 ハロウィンの怖ーい話 The Squashening 10月27日 10月31日 35 34 ロックの神様 Electric Buttercup 11月28日 11月12日 36 35 博士を守れ! Professor Proofed 11月29日 11月19日 37 36 プアなプリンセス Poorbucks 11月30日 12月3日 38 38 ブランコに乗っちゃダメ! Somewhere Over the Swingset 12月2日 12月10日 39 39 バブルスと理科の課題 People Pleaser 12月24日 12月17日

シーズン2（2017年 - 2018年） 話数 サブタイトル 原題 CN放送日 40 62 あの子はだあれ? Find Your Bliss 2017年9月17日 2018年3月3日 41 63 ブリスの過去 Bliss Reminisce 42 64 ヒーローになりたい! Blisster Sister 43 65 出動には早すぎる Breaking Bliss 44 66 シスターズのちから Blisstersweet Symphony 45 41 グリーン・ウィング Green Wing 3月10日 5月6日 46 42 映画監督バブルス 15 Minutes of Fame 3月17日 5月13日 47 43 ブロッサムのプラン Splitsville 3月31日 5月20日 48 44 伝説の巨大ザリガニ Clawdad 5月27日 49 68 モジョのプレゼント You're a Good Man, Mojo Jojo 12月3日 12月24日 50 46 ヒロインは誰に? A Star Is Blossom 5月7日 7月1日 51 53 算数クイーン Buttercup vs. Math 7月2日 7月8日 52 47 こわーいミニゴルフ! Mini Golf Madness 5月21日 7月15日 53 49 刑事バブルス The Tell Tale Schedulebot 6月4日 7月22日 54 48 ビーチの熱い戦い Summer Bummer 5月28日 7月29日 55 50 ナットの逆襲 Musclecup 6月11日 9月2日 56 45 プリンセスの誕生日 Super Sweet 6 4月30日 9月9日 57 52 わんちゃんのお世話 The Bubbles-Sitters Club 6月25日 9月16日 58 54 宇宙キャンプへ行こう! Home, Sweet Homesick 7月9日 9月23日 59 51 最高のパパは誰? Take Your Kids to Dooms Day 6月18日 9月30日 SP 40 ねらわれたダニー The Last Donnycorn 3月3日 11月18日 60 55 思い出グッズはどこ? Memory Lane of Pain 7月16日 2019年3月10日 61 56 最高のリゾート? Spider Sense 7月23日 3月17日 62 57 想像力で勝負! Imagine That 7月30日 3月24日 63 58 秘密の洞窟 Phantasm Chasm 8月20日 3月31日 64 59 歯医者さん大キライ! Tooth or Consequences 8月27日 4月7日 65 71 バターカップの仕事 The Buttercup Job 2018年4月15日 4月14日 66 60 恋するモジョ Monkey Love 2017年9月3日 4月21日 67 61 恋するモジョII モジョの結婚式 Monkey Love, Part Two: Bridezilla 9月10日 4月28日 68 67 恐怖の市庁舎 Midnight at the Mayor's Mansion 2017年10月29日 6月9日 69 69 大忙しのバブルス The Trouble with Bubbles 12月3日 6月16日 70 70 バターカップを救え! Sugar, Spice and Super Lice 2018年4月15日 6月23日 71 72 しゃっくりでびっくり! A Slight Hiccup 4月22日 7月7日 72 73 ガールズの弱点 Toy Ploy 7月14日 73 74 最高のピンチヒッター Derby Dollies 4月29日 9月8日 74 75 悲しみのバブルス Bubbles the Blue 9月15日 75 77 マンボーイの逆襲 Man Up 3: The Good, the Bad, and the Manly 5月6日 9月22日 76 79 モジョを守れ!? Not So Secret Service 5月13日 11月10日 77 76 レディを目指せ! Deb O'Nair 5月6日 11月17日 78 78 B-ファイル The Blossom Files 5月13日 2020年3月8日

シーズン3（2018年 - 2019年） 話数 サブタイトル 原題 CN放送日 SP 80 ブリスの恋の行方 Never Been Blissed 2018年4月8日 2019年6月2日 79 81 生き残るのは誰か? Aliver 5月13日 2020年3月15日 80 84 モジョは偉大な悪党? Mojo the Great 5月20日 3月22日 81 82 ステキ?な香り Worship 3月29日 82 83 ブロッサムがいっぱい! Blossom3 5月3日 83 85 ガールズは悪者? Trouble Clef 6月3日 84 86 どきどき、キーン先生 Save the Date 5月10日 85 87 恋するプリンセス Can't Buy Love 6月9日 86 88 仲直りは大変! Largo 5月17日 87 89 バターのバターカップ Blundercup 6月16日 88 92 デスボールの流儀 The Long Skate Home 8月19日 5月24日 89 93 試験管パニック Quarantine 2023年5月31日 90 90 最高にすごい戦士 Ragnarock and Roll 6月16日 5月24日 91 94 戦いは宇宙で? In the Doghouse 8月26日 8月9日 92 95 サラマンダーの計画 Salamander 93 96 タウンズヴィルを救え!（パート1） Small World (Part 1: Abra-Disaster) 9月2日 94 97 タウンズヴィルを救え!（パート2） Small World (Part 2: Stone Cold Spider) 10月4日 95 98 タウンズヴィルを救え!（パート3） Small World (Part 3: Maze Daze) 10月11日 96 99 タウンズヴィルを救え!（パート4） Small World (Part 4: Heart to Heartstone) 10月18日 97 100 プリンセスの呪文 Witch's Crew 10月21日 10月31日 SP 91 爆走!日食グランプリ Total Eclipse of the Kart 8月12日 11月3日 98 101 博士へのプレゼント The Gift 12月16日 12月25日 99 102 バブルスのプログラム Oh, Daisy! 2019年3月17日 12月6日 100 103 絶品アイスにご用心! Brain Freeze 101 104 ブリスからのプレゼント Lights Out! 3月24日 102 106 ツいてる?モジョ The Fog 3月31日 103 107 なぞのスプーン The Spoon 2021年1月17日 104 108 泥棒猫、参上! Cat Burglar 4月7日 1月24日 105 109 博士の新しい帽子 Hustlecup 106 110 科学はドカン! Rebel Rebel 4月14日 3月7日 107 111 "カレ"との契約 Our Brand is Chaos 108 105 スーパーヒーローになりたい! Bucketboy! 3月24日 6月5日 109 112 離れられない2人 Tagalong 4月21日 110 113 ブレイン・ロード、あらわる! BrainLord 6月12日 111 114 エイリアンにディナーを Checkin Out! 4月28日 112 115 演劇爆弾 Drama Bomb 6月19日 113 116 ルービーを守れ！ Watch It! 5月5日 8月1日 114 117 最も危険なダニー Man Up 4: The Donnyest Game 115 118 オクティを取り戻せ! The Oct-Father 6月16日 116 119 サッカーパパ・博士 Sideline Dad

ショート作品（Web配信） 話数 サブタイトル 原題 配信日 1 S02 すごいシュート Air Buttercup 2016年3月1日 2016年6月15日 2 S04 遅刻しちゃう! Run,Blossom,Run! 3月15日 6月16日 3 S05 卓球で勝負! Ping Pong Z 6月24日 6月17日 4 S03 バブルスのビデオブログ Bubbles' Beauty Blog but on Video 3月8日 5 S07 おねむの時間 Bedtime 2017年9月18日 2018年5月3日 6 S08 モジョ・ジョジョの本棚 Mojo Builds a Shelf 5月4日 7 S09 ケーキ作りは大変 I'll Be Bake 5月5日 8 S06 郵便配達がきた Bubbs＆Donny Get the Mail 3月3日 5月6日 9 S10 - Blissfully Unaware 9月18日 未配信 - S01 パワーパフガールズ主題歌 Who's Got the Power? 2016年2月15日 8月2日

クロスオーバー サブタイトル 原題 CN放送日 スーパーヒーロー対決!タイタンズ vs パワーパフガールズ TTG v PPG 2016年6月30日 2017年7月30日