GONZOの10周年記念作品。2003年4月7日から9月29日までテレビ東京ほかで放送された。全26話。2007年11月21日にDVD-BOXが発売された。

2011年10月に、続編『ラストエグザイル-銀翼のファム-』がCBCほかにて放送された。

斎藤千和はラヴィ役を演じたことで、声優業をこなすことについて初めて深く考えさせられ、世界観が変わっていったという、斎藤にとってターニングポイントというべき作品となった。また、タチアナ役の喜多村英梨と、ホリー役の花澤香菜の両名は本作が声優デビュー作である。

またクラウス、ラヴィ、アル達のその後を描いたコミック『ラストエグザイル-砂時計の旅人-』が2011年9月より『ニュータイプエース』（角川書店）にて連載された。作画はムラオミノルで全2巻。

物語の舞台は、砂時計型の人工惑星プレステール。世界は「アナトレー」と「デュシス」の二つの大国と、プレステールを管理する「ギルド」の3つの勢力に分かれていた 。しかし、クーデターによってギルドの全権を握ったデルフィーネは世界の管理に興味を示さず、気象制御装置の故障を放置したことにより、両国では気候変動が起こった。寒冷化が始まったデュシスはアナトレーとの戦争を始めるが、それもギルドによって支配される不毛な戦いであり、ごく一部の貴族を除き、両国の平民は一杯の清浄な水にさえ事欠く苦しい生活を強いられていた。

主人公はアナトレーに暮らすパイロットのクラウス。ヒロインは幼馴染でナビゲーター兼メカニックのラヴィ。2人は自分たちの父親が残した小型飛空挺「ヴァンシップ」を駆使して「空の運び屋」を営む傍ら、両国を隔てる大嵐「グランドストリーム」を超えることを夢見て、日々仕事と機体の改造に励んでいた。

ある日、ノルキア杯に出場した2人はギルドの星型ヴァンシップに追われるパイロットのラルフとナビゲーター、そして少女アルヴィス（アル）を目撃する。彼らを救助したクラウスはラルフからアルをシルヴァーナに届ける依頼の引き継ぎを頼まれる。クラウスは不穏な噂の絶えないシルヴァーナと関わりを避けようとするラヴィの反対を押し切り、依頼を引き受ける。

途中ギルドの妨害に遭いながらも、アルをシルヴァーナ艦長・アレックスに届けることに成功するが、アルを心配したクラウスは強引にシルヴァーナに乗船する。さらに、ラヴィに惚れた銃兵のモランや、クラウスの操縦技術に興味を抱くデルフィーネの弟ディーオと、目付役のルシオラもシルヴァーナに乗船。個性的な面々が集い、船の中が騒がしくなる一方で、アレックスはある目的のため、時にはクラウスも利用し、着々と作戦を進める。

やがて、クラウスとアレックスの関係が明かされる。クラウスの父ハミルカルは、伝説的なパイロットであり、アレックスは昔彼に師事していた。そして、アナトレーの依頼を受けてデュシスへの和平の親書を届けるため、共にグランドストリームを越えようとしたが、ギルドの妨害によって失敗し、アレックスだけ生き残ったのだった。

また、アレックスがアナトレー皇帝に反逆してまで達成しようとする目的も明かされる。それは、祖先がプレステールに移民する際に使った移民船「エグザイル」を入手することであり、そのための生体キーであるアルと、ギルドの4大家系に伝わるミュステリオン（パスワード）の収集。そして、恩師と恋人のユーリスが死んでいく様を嘲笑したデルフィーネへの復讐であった。

やがて戦争は佳境を迎え、デュシスは強引にアナトレーへの移民を強行。クラウスたちはデュシスのドゥーニャからデュシスの国土が失われたことを知らされる。シルヴァーナ副官で、現皇帝の娘ソフィアは皇帝に和睦を進言するが聞き入れられず、国土を失い背水の陣を敷いたデュシスは皇都まで進軍し、皇都は火に包まれ、戦火の中で皇帝は亡くなった。

その後、ソフィアはデュシスとの会見の場で、かつて届けられる筈だった皇帝の親書の写しを示す。アナトレーとデュシスは同盟を結ぶこととなり、ソフィアは自らが皇帝に即位し、両国同盟の盟主となる旨を宣言する。ギルドとの戦争が迫る中、クラウスとラヴィは退鑑を促されるが、先の戦いで「運び屋」たちを戦争に巻き込んだ責任を重く受け止め、シルヴァーナに残り戦うことを誓う。

その後、グランドストリーム内に漂うエグザイルを入手する作戦に参加したクラウスだったが、作戦の途中にシルヴァーナがデルフィーネの手に落ち、アレックス達と共に捕らえられてしまう。さらにクラウスの前には、デルフィーネによって心を壊されたディーオが立ちふさがった。デルフィーネはアレックスからミュステリオンを聞き出そうとするが、最後の一つは保険としてアレックスも知らないままにしていたため、エグザイルの掌握には失敗し、エグザイルはその防衛機能によって両陣営を攻撃しはじめる。

ルシオラの犠牲により脱出に成功し、アナトレーへと一時帰還したクラウスは、デュシスにとどまるエグザイルと対峙するシルヴァーナに最後のミュステリオンを届けるという重大な使命を背負い、ラヴィとアルの3人でグランストリームに挑む。

エグザイルの攻撃によって満身創痍の状態となったソフィア率いるシルヴァーナの姿を見てデルフィーネは勝利を確信し、嘲るようにアレックスに近付くが、その隙を突いたアレックスがデルフィーネの首をへし折り復讐を果たすと同時に、シルヴァーナの砲火によって爆炎の中に散った。

クラウスはグランドストリーム内でディーオの襲撃に遭うが、ディーオはルシオラがいないことで錯乱し行方不明となる。グランドストリームを抜け、クラウス達はエグザイルへとたどり着くと、アルの接近に反応し攻撃を止めたエグザイルは、クラウスとアルが唱えたミュステリオンによって本来の移民船としての機能を取り戻した。

ギルドは壊滅し、戦いは終わった。エグザイルに乗ったクラウスたちは、エグザイルの中に父達の朽ち果てたヴァンシップと、届けられなかった和平の書簡を見つけ、 父が最後まで使命を全うしようとしたことを悟ったラヴィは泣き崩れる。

ハミルカルとジョルジュの墓前で、アナトレーを代表するラヴィの手からデュシスを代表するドゥーニャの手に和平の書簡は渡された。エグザイルによって故郷の星へと戻った人々は恵み豊かな新たな大地で生命を育んでいく。一面の麦畑を見下ろしヴァンシップで飛ぶクラウスとラヴィ、それを見上げるモランとドゥーニャとその弟妹の姿を映し幕を閉じる。

• 原作・アニメーション制作 - GONZO
• 監督 - 千明孝一
• シリーズ構成 - 千明孝一、GONZO
• キャラクター原案 - 村田蓮爾
• アニメーションキャラクターデザイン - 堀内修、ムラオミノル、田中雄一
• プロダクションデザイン - 前田真宏、小林誠
• レイアウトデザイン - うえだひとし
• 美術監督 - 小倉宏昌
• 色彩設計 - 後藤恵子
• 撮影監督 - 堀内隆
• 3Dディレクター - ソエジマヤスフミ
• 編集 - 重村建吾、肥田文
• 音楽 - 黒石ひとみ、Dolce Triade
• 音響監督 - 鶴岡陽太
• プロデューサー - 尾留川宏之、今本尚志
• 製作 - ビクターエンタテインメント、GDH

• サブタイトルはチェスの用語に由来する（チェス用語一覧を参照）。
• 冒頭に行われるサブタイトルのナレーションは全てゆかなが担当。

2003年にDVDがリリースされ、2011年に『ラストエグザイル-銀翼のファム-』の放送にあわせてDVD-BOXとBlu-ray-BOXが発売された。

• 2016年6月15日から8月3日にかけて大戦略WEBとのコラボレーションが実施された。劇中のキャラクターやヴァンシップなどが、『大戦略WEB』の士官や兵器として登場する。