ルパン、次元、五ェ門、銭形警部の服装デザインは各テレビシリーズごとに異なっており、『TV第3シリーズ』以来、30年ぶりの新作テレビシリーズとなった本作でもそれを踏襲し、4人の服装デザインは今までに無い新しいものとなった。

本シリーズでのルパンは青のジャケットを着用。これは「こじゃれた感じにしたい」というスタッフの思いや、舞台としたイタリア側から好評を得たという理由でデザインされた。

2014年10月に、フランスのカンヌで開催された『MIPCOM』にて制作が発表された。

プロデューサーの浄園祐は本作を「大塚康生ルパンの継承」としているほか、『TV第2シリーズ』をベースにしたとも語っている。

企画や製作は、浄園が自らが陣頭指揮を執ったという。総監督には過去のシリーズにアニメーター・作画監督として参加した友永和秀、シリーズ構成には『LUPIN THE IIIRD 次元大介の墓標』で脚本を務めた高橋悠也が起用された。キャラクターデザインの横堀久雄は、バイク王のCM「次元のバイク愛篇」を制作し好評を得たことが起用の理由となっている他、「テレコム・アニメーションフィルム内外のアニメーターから"制作に参加させて欲しい"という依頼が数多くあった」と浄園は語っている。

舞台となるイタリアには、実際にロケハンが行われた。

音楽には大野雄二が続投。オープニングは再度編曲した「ルパン三世のテーマ」が使用され、テレビシリーズで「ルパン三世のテーマ」が使用されるのは『TV第2シリーズ』以来35年振りとなった。また、劇中BGMには新曲の他に過去のBGMのアレンジ版も使用されており、演奏名義も『TV第2シリーズ』の「You & Explosion Band」が復活した。その一方、長年選曲や音楽監督を務めてきた鈴木清司が本作では降板した。

日本では全24話だがイタリアでは全26話で放送されており、国内では当時未放映となった「ヴェニス・オブ・ザ・デッド」、「ノンストップランデブー」の2話が存在する。後にBD／DVDの特典映像として「ヴェニス・オブ・ザ・デッド」はVol.4、「ノンストップランデブー」はVol.8に収録された。

日テレプラスでの帯放送にて2016年12月15日と2017年1月11日にそれぞれ日本初放送がおこなわれ、以降の同局での再放送では2話共に組み込まれるようになった。TOKYO MXで2021年から行われた再放送は全26話編成となり、上述の2話がそれぞれ第25・26話として同年8月9日・16日にそれぞれ放送。独立放送局ではあるものの、これが事実上の地上波初放送となった。2016年1月8日には、『金曜ロードSHOW!』枠で本作の第1話・第3話、「ノンストップランデブー」をベースに新作映像を追加したテレビスペシャル『ルパン三世 イタリアン・ゲーム』が放送された。

※なお、本作で毎回登場するのはルパン三世のみ。

• ルパン三世 - 栗田貫一
• アルセーヌ・ルパンを祖父に持つ神出鬼没の大泥棒である主人公。
• 本編は、毎回ルパンのナレーションから始まる。また、第13話からはナレーションの内容が変わる。
• 次元大介 - 小林清志
• ルパンの相棒で凄腕の早撃ちガンマン。
• 石川五ェ門 - 浪川大輔
• 石川五右衛門を祖先に持つ、斬鉄剣を愛用する居合い斬りの達人。
• 峰不二子 - 沢城みゆき
• 自他共に認める自分の欲望に忠実な女盗賊。
• 銭形警部 - 山寺宏一
• 銭形平次を祖先に持つ、ルパンの永遠のライバルである敏腕警部。

• アルセーヌ・ルパンを祖父に持つ神出鬼没の大泥棒である主人公。
• 本編は、毎回ルパンのナレーションから始まる。また、第13話からはナレーションの内容が変わる。

• ルパンの相棒で凄腕の早撃ちガンマン。

• 石川五右衛門を祖先に持つ、斬鉄剣を愛用する居合い斬りの達人。

• 自他共に認める自分の欲望に忠実な女盗賊。

• 銭形平次を祖先に持つ、ルパンの永遠のライバルである敏腕警部。

レベッカ・ロッセリーニ

声 - 藤井ゆきよ
サンマリノの9大名家の1つであるロッセリーニ家の若き女当主にしてイタリア最大のホテルチェーンの総帥、さらに16歳でモデルデビューして以来、モデルやファッションデザイナーや作家や女優や歌手をも掛け持つマルチ性溢れるスーパーセレブで、別名「アドリア海のダイヤ」と呼ばれている。その派手な行状が注目の的となる大人気のゴシップクィーン。
好きな食べ物は、フライドポテトのようなジャンクフードで、愛用しているタバコは、アーク・ロイヤルである。
退屈な生活に飽きてスリルに飢えている中、お宝を狙って自身に接近してきたルパンの意図を察しつつも、あえて彼の求婚に応じて結婚する。その後、お宝奪取のために動くルパンを出し抜こうとするが、結局は敗北する。この一件の後、ルパンとは離婚調停に入ったものの、それに応じず「ルパン夫人」を勝手に名乗り、彼の行く先でちょっかいを出していたが、イタリアの夢の一件で本当に惚れていくことになる。身体能力は総じて高く、変装もかなりの腕前で男性にも変装でき、知人ですらその変装に気づかなかった。変装道具を入れたポーチを常時所持している。
あくまでもスリルを追い求めており、不二子とは対照的に、金や宝には興味が無く（本人いわく「金は腐るほどある」）、色気も皆無に近い。性格は総じて子供っぽくわがままでわんぱくな面も多い。
次のＴＶシリーズ「ルパン三世 PART5」の終盤でゲスト出演する。
愛車はフェラーリ・458イタリア。愛用拳銃は、ベレッタ92。

ロブソン・ズッコーリ

声 - 山野井仁
ロッセリーニ家の執事。レベッカを常に忠実に補佐し、彼女の泥棒としての側面を知る数少ない人物の1人。
若い頃、屈強な軍人だった為、銃器類や、ジェット機の扱いにも馴れている。
愛車は、BMW・X5など。第7話で使用していた拳銃は、ベレッタ・ARX160。

ニクス

声 - 咲野俊介
イギリス情報部MI-6のエージェント。
「ニクス」とはギリシア神話の夜の女神を意味するコードネーム。表向きは「ジャスティン・パーソン」という外交官を名乗っており、妻と3人の娘と共に暮らしている。
物音と反響だけで相手の居場所をつかむエコーロケーション能力を持ち、その能力で先回りすることで次元を捕らえ、ルパンを追う。銃や格闘の腕も超一流で、ルパンを仕留める寸前まで追い詰めた。
任務に忠実かつ冷徹非情で、命令とあらば殺しも辞さず、そしてまた命令とあらばルパン殺しを中断して即座に撤収する。
ただし一方で家族は任務以上に大切にしており、他者が家族に危害を加えようとすると激しい怒りを露わにし「暴走」を始める。
第18話では浦賀の研究データを全て脳内に記録したうえで、MI6を退職したことが明らかにされた。
愛用拳銃はワルサーP99。愛車はBMW・i8だが、キドニーグリルが描かれておらず、ドアの開閉方法が普通のヒンジ式になるなど、意匠が若干変更されている

暴走

家族を危険にさらされて怒りが頂点に達した状態。普段の冷徹さから一転、顔中を真っ赤に血走らせ、人間離れした身体能力を発揮する。この状態は味方からも危険視されており、ロブソンに家族を人質に取られかけて暴走した際は、パーシバルからその場のMI6エージェントに最優先で食い止めるよう命令が下った。しかしニクスは四方八方から至近距離で放たれる銃弾を紙一重で避けつつ、制止にかかる十人以上のエージェントたちを圧倒し叩きのめした。ルパンはこの状態をネズミに例え、心拍数が急上昇することで周囲がスローモーションに見えているのではと推測していた。

暴走

家族を危険にさらされて怒りが頂点に達した状態。普段の冷徹さから一転、顔中を真っ赤に血走らせ、人間離れした身体能力を発揮する。この状態は味方からも危険視されており、ロブソンに家族を人質に取られかけて暴走した際は、パーシバルからその場のMI6エージェントに最優先で食い止めるよう命令が下った。しかしニクスは四方八方から至近距離で放たれる銃弾を紙一重で避けつつ、制止にかかる十人以上のエージェントたちを圧倒し叩きのめした。ルパンはこの状態をネズミに例え、心拍数が急上昇することで周囲がスローモーションに見えているのではと推測していた。

パーシバル・ギボンズ

声 - 藤真秀
イギリス諜報部「MI6」の本部長で、ニクスの上司。極秘作戦「イタリアの夢」を指揮している。作戦や、任務遂行のためならニクスをも使い捨てるほどの冷徹さで暗躍する。
第3話では、表向きはジェームス皇太子の護衛が任務だが、「マリー・アントワネットの首飾りの欠片」を保護するためとはいえニクスにルパン一味殺害許可を出した。しかし、第19話でダ・ヴィンチと対峙した際に細工された銃に気づかず、暴発によって死亡した。

浦賀航（うらが こう）

声 - 花輪英司
あらゆる分野に秀でた天才科学者で、その中でも脳科学のエキスパート。かつてはレベッカの恋人だった。
浦賀の研究内容を模倣し、人体実験をしていたMl6に命を狙われてしまう。研究内容の秘密を記した解読不能の奇書「イタリアの夢」を遺したまま謎の自殺を遂げる。

ダ・ヴィンチ（謎の男）

声 - 井上和彦
MI6に捕らえられていたが、脱走した謎の男。その正体は、MI6の命による「世界最高のエージェント育成プログラム」を遂行するため、マッド・サイエンティストたちがレオナルド・ダ・ヴィンチ ら過去の「偉大な偉人たち」の人格を抽出し、それを脳に植え付けたクローン人間。
「世界の調和」と題した「世界解剖」とは、ダ・ヴィンチの「人格」をイタリア全国民に植え付け、世界の構図を変革させて「設計」し直すこと。ルパンがダ・ヴィンチの「人格」に制圧されそうなレベッカの夢に入り込み、記憶を取り戻させることにより、「世界の調和」のルールのもとダ・ヴィンチの「人格」を全イタリア国民の夢の中から制圧する。その実、クローンであるがゆえに偉大な偉人の「人格」に肉体が耐え切れず、ダ・ヴィンチが自らの死期を悟り、その「人格」を現世に残そうと意図したことがルパンの口から語られた。

第1話「ルパン三世の結婚」

パトリック

声 - 土田大
9大名家の婚姻の儀式のときだけ公開されるサンマリノの秘宝「リベルタスの宝冠」の警備隊長。
ルパンの予告状を受け、銭形と共に宝冠の警備に当たる。

第2話「偽りのファンタジスタ」

マウロ・ブロッツィ

声 - 小松史法
サッカーチームACサンマリノと呼ばれるクラブに所属しているストライカー。サンマリノの至宝（主砲）と呼ばれるファンタジスタ。イタリアではレベッカと並び称されている。
薬物濫用でドーピング検査に引っかかり、サッカー界追放の危機に。それをネタにライバルチームを買収したモンディーニに、コパ・イタリア決勝を出場辞退しろと強要され、自暴自棄に陥り、ルパンにモンディーニ邸からドーピングの証拠を盗み出すよう依頼する。しかし、傲慢な性格が仇となり一度は断られてしまう。

リカルド・モンディーニ

声 - 土師孝也
表向きは宝石会社のCEOだが、正体はサンマリノに拠点を置くマフィア。
自身が買収したインター・ローマを優勝させるため、ドーピングの証拠をネタにブロッツィを脅迫する。

第3話「生存率0,2％」

ジェームズ皇太子

声 - 清水秀光
英国皇太子。
サンレオに展示されている「マリー・アントワネットの首飾りの欠片」の見学に向かう道中に、レベッカの元を訪れる。

第4話「我が手に拳銃を」

リービア

声 - 大原さやか
エリクが支配する街の女医。
エリクに傷付けられた人々の治療をしている。

エリク・オルジャーニ

声 - 多田野曜平
ギャングのボス。
反抗する者を生かさず殺さずに重傷だけ負わせるサディストで、「殺さずのエリク」と呼ばれている。

第5話「魔法使いの左手」

ルカ

声 - 野島健児
サーカス団の雑用。
魔法使いと呼ばれていた前団長兼マジシャンのトニー・ベルカストロ（声 - 堀越富三郎）に幼い頃才能を見込まれ、トニーの百の持ちネタ「トリックレシピ」を口伝で教えられる。
不二子に一目惚れし、最後まで彼女の本性と目的を知ることはなかった。

団長

声 - 牛山茂
トニーの息子。
トニーの事故死後にサーカス団を引き継ぐが、「トリックレシピ」を教えてもらえなかったためルカを冷遇し、「トリックレシピ」を奪還しようとする。

第6話「満月が過ぎるまで」

エレナ・ゴッティ

声 - 田中敦子
イタリアのメディア王ロベルト・ゴッティ（声 - 有本欽隆）の未亡人。
ロベルトの死後、彼が残したと噂される隠し財産の在り処を知る唯一の存在として狙われている。

チェーザレ・アルベルティーニ

声 - 小山力也
イタリア警察の刑事。
エレナの警護を務めるが、彼もまたロベルトの隠し財産を狙っていた。

第7話「ザッピング・オペレーション」

ブリジット

声 - くまいもとこ
ニクスの三人の娘の一人でレベッカのファン。
街を歩いている途中で人身売買組織に拉致されてしまう。
姉にタチアナ（声 - 岡本沙保里）、妹にジョセフィーン（声 - 児玉明日美）がいる。

第8話「ホーンテッドホテルへようこそ」

カーラ

声 - 久野美咲
ホーンテッドホテル（いわゆる幽霊ホテル）として有名なフィレンツェの郊外にあるホテル・シェイドの地下に現れた幼女。
姉の「迎えに来るまで宝を守って」という言いつけを守り、宝を守っている。

アルドルフォ

声 - 二又一成
ホテル・シェイドの支配人。
経営難のため、娘のリサ（声 - 北川里奈）と共に幽霊騒ぎを自作自演する。

ベラ・フランキー（マーマ）

声 - くじら
強盗団のボス。ルパンから宝を横取りしようと企む。

第9話「殺し屋たちの鎮魂歌」

ベラドンナ

声 - 白石涼子
かつて、五ェ門とともに独裁者デケレ（声 - 北村謙次）暗殺に参加した少女。
ファーゴの命令で、暗殺に関わった殺し屋を次々殺害していた。かつて、五エ門と指切りで契りを交わしている。
得物は対物ライフルと自決兼自爆攻撃用の爆薬。

レオポルド・ファーゴ

声 - 森田順平
イタリア国会議員。デケレ暗殺の依頼人。

クロエ

声 - 内藤有海
暗殺に関与した殺し屋。初めて暗殺された。

ヴォルフ

声 - 秋元羊介
暗殺に関与した殺し屋。

サシャ

声 - 加藤ルイ
暗殺に関与した殺し屋。

第10話「恋煩いのブタ」

グイド・シーザレオ

声 - 小形満
男女で飲めば忽ち恋に落ちるという貴腐ワイン「恋煩いのブタ」を製造していたグイドズ・ワイナリーの元オーナー。
オークションに掛けられる「恋煩いのブタ」を樽ごと奪い去ろうとする。

第11話「イタリアの夢 前篇」

第12話「イタリアの夢 後篇」

詳細は#今作オリジナルの項を参照。
詳細は#今作オリジナルの項を参照。

第13話「ルパン三世の最期」

所長

声 - 宝亀克寿
ルパンが収監された刑務所の所長。
銭形に対し警備の万全さを誇るが、その矢先にルパンに三度までも脱獄未遂を起こされてしまう。

第14話「モナリザを動かすな」

バルディーニ

声 - 長克巳
モナ・リザをイタリアに取り戻そうとしているイタリア人。

フィリップ・キャスパー

声 - 村治学
フランス文化省の役人でルーヴル美術館の責任者。

第15話「ハイスクール潜入大作戦!」

マリオ

声 - 川島得愛
デベレ・ハイスクールの教師。リッキーら生徒から「チキン」と呼ばれている。
フランコ・ファミリーといざこざを起し、脅迫されてしまう。

リッキー

声 - 中尾智
デベレ・ハイスクールの不良学生。
ルパンの不手際で「クレオパトラの心」（ドロップシェイプダイヤ）を偶然手に入れてしまう。
フランコ・ファミリーの一員。

フランコ

声 - 桐本琢也
通称「デンジャラス・クレーマー」と称される恐喝専門のマフィア・フランコ・ファミリーのボス。

第16話「ルパンの休日」

アヴォガドロ

声 - 勝生真沙子
恰幅のいい女性資産家で、豪華客船乗船中に愛犬・ジョセフィーヌを見失い、偶然乗船していた不二子に100万ユーロと引き換えに捜索を依頼する。
24話でインタヴューに答えているテレビ映像でカメオ出演している。

第17話「皆殺しのマリオネット」

グレコ

声 - 奥田隆仁
犯罪者を誘拐し、同士討ちをさせ、犯罪者を葬り去ることで「救世主」として世間から崇められている男。
ルパン一味に挑戦状をたたきつけ、葬り去ろうとする。

神父

声 - 木内秀信
グレコの腹心。

第18話「始まりの晩餐」

詳細は#今作オリジナルの項を参照
詳細は#今作オリジナルの項を参照

第19話「龍は静かに眠る」

フォックス

声 - 石井康嗣
過去2回、某国で勲章を受けた傭兵集団のボス。
ドラゴンズ・テイル（全世界で暗躍中のMI-6エージェントリスト）を手に入れ、それを高値で売り払おうとする。

グレン

声 - 山橋正臣
MI-6エージェント。ニクスに実践技術を叩き込まれた一人。

第20話「もう一度、君の歌声」

マーティン

声 - 坂口芳貞（青年期 - 川本克彦）
ノラ・アニタの夫であり元マネージャー。
長年ノラが愛した愛車（フィアット・500トポリーノ）を自動車仲介業者を通じて売り払おうとするが、ルパンに愛車を奪われてしまう。

ノラ・アニタ

声 - 武田華
♪「お散歩しましょ」をヒットさせたイタリアの国民的女性歌手。
時を経て、現在は余命幾許も無い状態が続いている。

第21話「日本より愛をこめて」

明智”ホームズ”耕助

声 - 佐藤せつじ
頭脳明晰・体力隆々・容姿端麗と「完璧」を自称する新参者の探偵。頭に秘密を持つ。銭形からへっぽこ呼ばわりされる。
不二子を餌にルパンを日本へと誘き出し、日本警察を使い捕えようとする。

大林”ワトソン”芳雄

声 - 村中知
明智の助手。

華崎マユ

声 - 宮崎珠子
猫町警察署に配属されている婦人警察官。
ルパン逮捕の為、明智に協力する。

第22話「ルパン、頂きに参ります」

詳細は#今作オリジナルの項を参照
詳細は#今作オリジナルの項を参照

第23話「世界解剖 前篇」

第24話「世界解剖 後篇」

詳細は#今作オリジナルの項を参照
詳細は#今作オリジナルの項を参照

メインテーマ「THEME FROM LUPIN III 2015」

作曲・編曲 - 大野雄二 / 演奏 - You & Explosion Band / レーベル - バップ
オープニング映像は片目で見ると3D映像に見えるような工夫がされている。

エンディングテーマ「ちゃんと言わなきゃ愛さない」

作詞 - つんく / 作曲・編曲 - 大野雄二 / 歌 - 石川さゆり / 演奏 - You & Explosion Band / レーベル - テイチクエンタテインメント

オープニングテーマ「U belong to me feat.オーサカ=モノレール」

作詞・作曲 - SWEEP / 編曲 - SWEEP、オーサカ=モノレール / 歌 - meg / レーベル - アルテメイト

エンディングテーマ「Don't leave me feat.オーサカ=モノレール」

作詞・作曲・歌 - SWEEP / 編曲 - SWEEP、オーサカ=モノレール / レーベル - アルテメイト