放送開始時、サンリオの公式サイトでは「マイメロディ初の本格TVアニメ」という触れ込みで宣伝された。本作が放送開始された2005年は、マイメロディの誕生から30周年を迎える節目の年となる。ストーリーは完全オリジナル。サンリオのファンシーキャラクターを主人公としたアニメだが、世界観は牧歌的メルヘン世界ではない。現実の人間社会とそれに影響されるファンシーワールドとを舞台に、サンリオのキャラクターイメージを広げる個性豊かなファンシーキャラと、多様な人間の登場人物達の交流を中心として、ギャグや魔法バトルやラブコメなど様々な要素が展開される、明るい少女向けアニメである。

続編に『おねがいマイメロディ 〜くるくるシャッフル!〜』、『おねがいマイメロディ すっきり♪』、シリーズの前日譚『おねがい♪マイメロディ きららっ★』があるほか、劇場版短編アニメとして『おねがいマイメロディ 友&愛』がある。

関東地区では平均4%以上（最高6.5%）、さらに4歳から11歳女児の視聴率は20%以上（ビデオリサーチ調べ）という高視聴率を記録した。

また、従来のマイメロディのファンとは嗜好の異なる客層を開拓する契機にもなり、ライバル役として登場した「クロミ」も注目を集めた。

悪さが過ぎて反省室（牢獄）送りとなったマリーランドのいたずらコンビ、クロミとバク。ある日ふとした事からダークパワーの結晶・黒音符を生み出す魔法道具メロディ・ボウを手にした二人はメロディ・ボウの取り扱い説明書にある「悪夢魔法を使って人間から黒音符を100個集めれば何でも願いがかなう」との記述に従い、まんまと脱獄に成功し人間界へと向かう。

その現場にたまたま居合わせたマイメロディ（以下マイメロ）は二人を人間界に脱走させる手助けをしたと誤解されてしまう。王様から罪を許してもらう代わりに「クロミとバクを捕まえ、ダークパワーから人間の夢を守れ」と命じられたマイメロは、その意味を良く判って無いまま人間界に遣わされた。

人間界にやってきたマイメロはその矢先にクロミの悪夢魔法をかけられた人間の少女、夢野歌と出会う。王様からいただいた魔法道具メロディ・タクトを使って歌を救ったマイメロは夢野家に居候する事となった。

一方、クロミも偶然関りを持ったダークパワーをメロデイ・ボウに充填させる能力を持った青年、柊恵一と手を組み、マイメロをギャフンと言わせる願いをかなえるため、夢ヶ丘市の人間達に悪夢を見せようと活動を開始した。

こうしてマイメロと歌、クロミとバクと柊との楽しさと怖さが入り混じった奇妙な日々が始まった。

おねがいマイメロディの登場キャラクター・マリーランドの人々、おねがいマイメロディの登場キャラクター・人間界の人々をそれぞれ参照。

• 原案 - 福嶋一芳、サンリオ
• 監督 - 森脇真琴
• シリーズ構成 - 山野辺一記（夢ヶ丘中学校文芸部名義で28話まで）、山田隆司（29話から）
• キャラクターデザイン - 宮川知子
• クリーチャーデザイン原案 - 山本ルンルン
• キャラクターデザイン協力 - 仲田美歩
• 美術監督 - 福田和矢、水野友紀子
• 色彩設定 - 石黒文子、大倉喜美子
• 撮影監督 - 鎌田克明
• 編集 - 中葉由美子、村井秀明
• 音響監督 - 平光琢也
• 音楽 - 渡部チェル
• プロデューサー - 原弘之（テレビ大阪）、渡辺和哉（読売広告社）、可知秀幸（株式会社ウィーヴ）、せきやまあきひろ（スタジオコメット）
• アニメーション制作 - スタジオコメット
• 製作 - テレビ大阪、読売広告社、マイメロディ製作委員会

• 第32話は、番組放送時「ラッキーになれたれらイイナ!｣と誤って「れ」を1つ多く付けていたが、DVD版（第8巻）や、アニマックス放送版では修正されている。

特記のない限り全てテレビ東京系列。同時ネットの全放送局で字幕放送実施。

• 前半の脚本を担当しているのは山野辺一記率いるエッジワークスであったが第3クール突入と共にシリーズ構成は山田隆司が手がける。
• 同じテレビ東京系で2005年4月から9月に放送されていた深夜アニメ『極上生徒会』の放送終了後、また2005年10月から放送されていた特撮番組『超星艦隊セイザーX』の放送中に本作の番宣CMが流れていた時期があった。また、グッズが発売された場合、文化放送のアニメ関連番組、『PONY CANYON STYLE まるなび!?』でもアナウンスされる。
• 本作のオリジナルキャラクターであるクロミとバクはキャラクターグッズ販売など、アニメ以外でも多様な商品・出演展開がなされている。
• クロミが魔法で人間化した“クルミ・ヌイ”は、シリーズ中に数回しか登場していないが、アニメ絵本などではレギュラーキャラクターと同等の扱いで紹介されていることがある。また、上記のような若いアニメファン層に人気があり、フィギュアや抱き枕が販売された。クロミｘメイドカフェコラボレーションは様々な商品化をされたが、メイドに扮したクルミ・ヌイだけは予約開始していたにもかかわらず発売中止になった。本家サンリオや幼児向け玩具メーカーのアガツマからもクルミフィギュアは発売され、ホビージャパンで限定版も販売された。
• パンクラス所属の北岡悟が本作を毎週見ており、2005年10月2日の試合に向けての新技「フロントチョーク」を「メロディーマーク」と命名した。また、毎週早起きする為に、コンディションも良いと語っている。このことを製作スタッフが知り、第47話に北岡がゲストキャラとして登場し、声優も本人が演じた。
• アニマックスでの放送に関しては、「テレビを見るときは…」の告示映像が流されており、OPテーマ曲の前にて流されているマイメロディが登場する部分がカットされ、その後のOPテーマ曲部分から開始される（後作品の『くるくるシャッフル!』でも同様）。
• 韓国では、登場人物は韓国人で舞台は韓国に変更されている。『くるくるシャッフル!』は2기と表示されている。
• フィリピンでは、カートゥーン ネットワーク放送時のみ英語吹き替え放送されている（それ以外のチャンネルではタガログ語吹き替え放送を行われている）。
• 2006年3月24日、本作の登場人物である柊恵一がアルバム『The Devil's Trill』でCDデビューした。同アルバムで演奏しているのはヴァイオリニストの長原幸太であり、選曲もすべて長原が行っている。
• 本作最終回のみ、『くるくるシャッフル!』に繋がる描写がなされ、エンディングは通常のものが使用された（『くるくるシャッフル!』以降は最終回で完結し、エンディングも特別仕様）。
• エンドフリップ（「また見てね」の1カット部分）のシーンはアニマックスのみ見ることが出来る。
• アイキャッチにキティちゃんが登場しているが本編には一度も登場していない。後の『おねがい♪マイメロディ きららっ★』にてルロロマニックがマイメロディ以外のサンリオキャラとして本編に初登場する事となる。
• 2021年12月、サンリオとファッションクロスは本アニメのセリフから抜粋したグッズを2022年1月18日から販売するとしていた。しかし、セリフについて、ジェンダーによる偏見を助長する恐れや時代遅れの価値観などとの指摘がインターネット上にて相次いだため、販売予定前日の同月17日に急遽発売を取り止めた。

• おねがいマイメロディ 〜くるくるシャッフル!〜 - 第2作目。
• おねがいマイメロディ すっきり♪ - 第3作目。
• おねがい♪マイメロディ きららっ★ - 第4作目。時代背景は前3作の過去に設定。