原作者の水木しげる没後初のシリーズであり、アニメ『ゲゲゲの鬼太郎』（第1シリーズ）放送開始50周年を記念して制作された。目玉おやじ役は、第1シリーズより長年にわたって同役を担当した田の中勇が2010年に逝去したことに伴い、本作品では第1・第2シリーズ・墓場鬼太郎の3作品で鬼太郎役として主演を務めた野沢雅子が担当。他のメインキャストも従来のシリーズ同様に一新された。

メインスタッフも一新されてはいるが、過去のシリーズで脚本・演出・作画等で参加したスタッフが一部続投や再び制作に携わってもいる。音楽は実写映画2作目の『ゲゲゲの鬼太郎 千年呪い歌』も手掛けた高梨康治が担当している。前作と同様に、EDにはオリジナル曲が採用されているが、水木しげるの次女・水木悦子が作詞している歌もあり（3番目のED）、本作品でも劇中曲に「カランコロンの歌」のアレンジBGMが存在する。

本作品では、インターネットやSNS、スマートフォンの普及により、妖怪を含む「見えないもの」を信じられなくなったり、傲慢な人間が増えた21世紀の社会を舞台にしている。それに合わせエピソードも原作の風刺色が強く退廃的な作風や、過去のシリーズ同様にユーモラスなシーンも織り交ぜながら、21世紀の世相の暗い部分の影響下での人間の心の闇などを取り入れたものが多くなっている。それだけに善良な人間と悪辣な人間の対比も歴代より際立っており、鬼太郎たち妖怪の行動が即座に人間社会を激変させるような影響に至る頻度は多くないが、直接・間接を問わず妖怪と関わったり怒らせたりした悪人たちには、個々に因果応報的な報いが齎されることがほとんどである。その際も鬼太郎たちは、反省したり悔い改めようとしない身勝手で卑劣な人間には無用の情けを一切掛けず愛想を尽かして見捨てる事が少なくない。また、鬼太郎自身の性格やゲゲゲの森は、これまでのシリーズと比べてかなり人間に対し閉鎖的に描かれており、鬼太郎は妖怪と人間はあまり交わるべきでないと考え、ゲゲゲの森は4話で裕太が入るまで約200年以上も人間が入ったことがない異次元的な空間に存在する（作中では東京・調布市の神社裏にある森から基本的に妖怪だけが入れるようになっている）。鬼太郎たちとの戦いなどで妖怪が倒されるシーンの一つに、肉体を失った直後に魂が残る演出もされていて生物でいう「死」に等しい状態となるが、歴代の主題歌にもあるように「妖怪は滅多に死なないので魂だけとなっても、いつの日か永い年月を経て失われた肉体は再生される事が多い」と言及される。

大半の事件は各話毎に解決しているが、それとは別個に大まかに話数クールの節目毎に区切る形式にて複数の章が描かれている。まず第1話からは、謎の存在・「名無し」が鬼太郎たちと敵対する最初の大きな黒幕的存在として登場し、第11・12話で八百八狸軍団が襲来する「八百八狸前・後編」などの幾つかの大きなストーリーの進展と共に、まなを標的にする描写が増えていく。第16話からはシリーズ初の水木しげるの故郷・鳥取県境港市が舞台となる「境港編」も、短編として各章の中で定期的に挿入されるようになった。第27話からは鬼太郎の宿敵・バックベアード率いる西洋妖怪軍団が登場する「西洋妖怪編」が描かれた。西洋妖怪のヴィジュアルは、前作同様に原作の設定はベースにしつつも大幅にアレンジされた。この「西洋妖怪編」では、原作からアレンジされた西洋妖怪キャラの一人にして、ねこ娘とまなに次ぐヒロインポジションとなる魔女のアニエスが第27話から第37話まで鬼太郎ファミリーの仲間として毎回登場した。「西洋妖怪編」にもバックベアード軍団が絡まない事件があり、名無しが日本妖怪と西洋妖怪の戦いを利用する存在として裏で関与していた。第37話で鬼太郎ファミリーは西洋妖怪軍団に勝利する。アニエスは「西洋妖怪編」終了後も鬼太郎たちに重要な情報を伝えたり、決戦時に助っ人として駆け付けるなど要所で活躍する。第38話からは通常通りの無関係な単発の事件を各話毎に解決する形式と同時進行する「名無し最終決戦編」が描かれ、そのクライマックスとなる第47話から第49話で名無しの正体と、彼がまなを狙っていた理由も明かされたうえで決着がつけられた。一方で、この「名無し最終決戦編」クライマックスでねこ娘とまなの身に起きた出来事は、間接的に鬼太郎ファミリーの次の戦いへのきっかけとなり、番組も2年目に突入した第50話からは鬼太郎ファミリーと、地獄から脱獄した（事件の発端に改元を絡めている）極悪妖怪と呼ばれる「大逆の四将」、それに妖怪を憎む鬼道衆の末裔・石動零（いするぎれい）による三つ巴の戦いへと展開していく「地獄の四将編」が描かれる。「地獄の四将編」でも四将や零が絡まない話は多く、さらに第56話・第57話では一度37話にて鬼太郎に倒されたバックベアードのことにも触れており、水面下で復活計画が企てられていることも判明している。第74話・第75話では「地獄の四将編」のクライマックスとして、四将の中でも特に強力な九尾の狐・玉藻前との決戦を描きつつも、大逆の四将を地獄から脱獄させた張本人は不明なままで、続く第76話からは鬼太郎の宿敵・ぬらりひょんと側近の朱の盆が登場する「最終章・ぬらりひょん編」が描かれ、ぬらりひょんが大逆の四将を脱獄させ零を狂わせた張本人と判明し、鬼太郎ファミリーと対峙する。ぬらりひょんたちが絡まない単発の事件も描かれながら、ぬらりひょんは復活したバックベアード率いる西洋妖怪軍団を利用して、同時に女性総理も巧みに妖怪を憎む心境へと誘導し、関っている全ての妖怪と人間を泥沼の戦争状態へと陥れていく。最終話で戦争を望まない者や過ちを認めた者達は和解し、総理やバックベアードやぬらりひょんなど各首謀者や過ちを認めなかった者達が滅び去ったことによって事態は収束するが、その代償としてまなが鬼太郎を助けるために記憶を失い、周囲の妖怪と人間の関係者全員が成り行きを見守る中、まなは10年後に鬼太郎と再会して記憶を取り戻し、そこから鬼太郎ファミリーやアニエス・アデル姉妹などの妖怪たちとの交流が再開されるという場面で完結を迎えた。

次回予告の決め台詞は「見えない世界の扉が開く」。予告ナレーションは鬼太郎が目玉おやじに語り掛ける形式だが、目玉おやじのナレーションは殆ど無く、最終章の第95話のみ鬼太郎の名前を呼ぶナレーションが入った。

本作品の終了後、後番組として放送が始まった『デジモンアドベンチャー:』が、新型コロナウイルスの感染拡大の影響による放送延期と休止に入ったのに伴い、その代替番組として本作品の一部の話数の再放送が、2020年4月26日から5月31日まで実施された。

2020年6月1日、放送批評懇談会により発表された第57回ギャラクシー賞にて、テレビ部門特別賞を受賞した。アニメーション作品が同賞を受賞するのは、1989年第27回テレビ部門・選奨を受賞した、『美味しんぼ』第27話・28話「激闘鯨合戦」以来である。贈賞理由では「原作を現代社会にあわせるなど表現を工夫しながら、基本設定は原作そのままで、社会や時代が変わっても、人間社会が抱える闇や怖さは原作時代同様普遍的であると教えてくれた。日曜の朝に子どもたちに向けて丁寧にメッセージを送ることに徹底して作られ、それが多くの人たちの共感を呼ぶ。テレビアニメのあるべき仕事」と原作に回帰した作品作りや、原作同様の普遍性や作品性を評価している。

2021年3月7日に行われたオンラインイベント「まんが王国とっとり 生誕99年 水木しげる生誕祭」にて、翌2022年に水木しげる生誕100年を迎えるのを受けて立ち上げられた「水木しげる生誕100周年記念4大プロジェクト」の一環として、本作品の劇場版に当たる新作アニメ『鬼太郎誕生 ゲゲゲの謎』の制作が発表された。

水木しげる没後の2016年より、東京都調布市が水木の命日である11月30日を「ゲゲゲ忌」と名付け、水木の功績を称えるイベントなどが毎年開催されている。本作品からも、2018年より沢城みゆき、野沢雅子、古川登志夫、庄司宇芽香、藤井ゆきよら主要キャストがゲストとして、それに永富大地ら主要スタッフもトークショーの司会担当などいった形で参加している。

※第21話以降は地上波のみ、映像の右上に一言で簡略された予告が表示される。

発売元・販売元：ハピネット、各巻2枚組のBOX

• マキシシングル
• 鏡の中から（2018年4月18日発売）
• まねきケチャが歌うエンディングテーマを収録。メンバー別仕様5種のほか、DVD付き、CDのみの計7形態が発売。発売元は日本コロムビア。
• S & G（2018年7月18日発売、品番：VICL-37402）
• レキシが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。
• ゲゲゲの鬼太郎/見えんけれども おるんだよ（2018年10月23日発売、品番：COCC-17539）
• 氷川きよしが歌うオープニング、エンディングテーマを収録。発売元は日本コロムビア。
• No.999（2019年1月23日発売、品番：VICL-37441）
• go!go!vanillasが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。
• RONDO（2019年5月22日発売、品番：VICL-79004）
• BUCK-TICKが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。
• うしみつジャンボリー（2019年7月24日発売、品番：COCA-17646）
• スターダスト☆レビューが歌うエンディングテーマを収録。発売元は日本コロムビア。
• あるわけないの（2019年12月18日発売、品番：COCP-17697）
• まねきケチャが歌うエンディングテーマを収録。発売元は日本コロムビア。
• Kiss from the darkness（2020年2月12日発売、品番：COCP-VICL-65310）
• SCANDALが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。
• アルバム
• 『ゲゲゲの鬼太郎』オリジナル・サウンドトラック（2018年12月19日発売、品番：COCX-40660）
• 劇伴楽曲のほか、主題歌のTVサイズなども収録。発売元は日本コロムビア。
• 『ゲゲゲの鬼太郎』オリジナル・サウンドトラック 其ノ弐（2020年3月4日発売、品番：COCX-41086）
• 前作に収録できなかった劇伴楽曲のほか、新規楽曲なども収録。発売元は日本コロムビア。

• 鏡の中から（2018年4月18日発売）
• まねきケチャが歌うエンディングテーマを収録。メンバー別仕様5種のほか、DVD付き、CDのみの計7形態が発売。発売元は日本コロムビア。
• S & G（2018年7月18日発売、品番：VICL-37402）
• レキシが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。
• ゲゲゲの鬼太郎/見えんけれども おるんだよ（2018年10月23日発売、品番：COCC-17539）
• 氷川きよしが歌うオープニング、エンディングテーマを収録。発売元は日本コロムビア。
• No.999（2019年1月23日発売、品番：VICL-37441）
• go!go!vanillasが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。
• RONDO（2019年5月22日発売、品番：VICL-79004）
• BUCK-TICKが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。
• うしみつジャンボリー（2019年7月24日発売、品番：COCA-17646）
• スターダスト☆レビューが歌うエンディングテーマを収録。発売元は日本コロムビア。
• あるわけないの（2019年12月18日発売、品番：COCP-17697）
• まねきケチャが歌うエンディングテーマを収録。発売元は日本コロムビア。
• Kiss from the darkness（2020年2月12日発売、品番：COCP-VICL-65310）
• SCANDALが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。

まねきケチャが歌うエンディングテーマを収録。メンバー別仕様5種のほか、DVD付き、CDのみの計7形態が発売。発売元は日本コロムビア。

レキシが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。

氷川きよしが歌うオープニング、エンディングテーマを収録。発売元は日本コロムビア。

go!go!vanillasが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。

BUCK-TICKが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。

スターダスト☆レビューが歌うエンディングテーマを収録。発売元は日本コロムビア。

まねきケチャが歌うエンディングテーマを収録。発売元は日本コロムビア。

SCANDALが歌うエンディングテーマを収録。発売元はビクターエンタテインメント。

• 『ゲゲゲの鬼太郎』オリジナル・サウンドトラック（2018年12月19日発売、品番：COCX-40660）
• 劇伴楽曲のほか、主題歌のTVサイズなども収録。発売元は日本コロムビア。
• 『ゲゲゲの鬼太郎』オリジナル・サウンドトラック 其ノ弐（2020年3月4日発売、品番：COCX-41086）
• 前作に収録できなかった劇伴楽曲のほか、新規楽曲なども収録。発売元は日本コロムビア。

劇伴楽曲のほか、主題歌のTVサイズなども収録。発売元は日本コロムビア。

前作に収録できなかった劇伴楽曲のほか、新規楽曲なども収録。発売元は日本コロムビア。

• ゲゲゲの鬼太郎 歴代主題歌集（2019年3月20日発売、品番：COCX-40763）
• 第1シリーズから第6シリーズのオープニング主題歌や、カヴァー・ヴァージョンなどを収録。発売元は日本コロムビア。

第1シリーズから第6シリーズのオープニング主題歌や、カヴァー・ヴァージョンなどを収録。発売元は日本コロムビア。

• 『ゲゲゲの鬼太郎 ゲゲゲ ヒロインの森』（講談社、2019年9月、ISBN 978-4-06-516643-7）
• 『ゲゲゲの鬼太郎 CHARACTER BOOK ねこ娘大全』（文藝春秋〈文春MOOK〉、2020年3月、ISBN 978-4-16-007006-6）- Kindle版は2018年に発売。
• 『ゲゲゲの鬼太郎 CHARACTER BOOK ねずみ男大全』（文藝春秋〈文春MOOK〉、2020年3月、ISBN 978-4-16-007007-3）- Kindle版は2019年に発売。