武器密売組織「ショットシェル」の金と組織の壊滅作戦を狙うルパンファミリーとショット・シェルとの駆け引きに加えて、銭形警部解任後のICPOルパン三世専従捜査官で、ルパン暗殺を狙う傭兵あがりのキースも入り混じって大混戦を展開する。

前年に放送されたTVスペシャル『ルパン三世 ロシアより愛をこめて』が視聴率的に今一つだったため、本作はそれまでのTVスペシャルシリーズを完結させる予定で製作された。しかし、本作の視聴率が好評だったためにTVスペシャルの続行が決まった。

TVスペシャルが開始されて以来一貫して監督を務めてきた出崎統が降板し、『ルパン三世 (TV第1シリーズ)』（以下、『TV第1シリーズ』）初期の演出を手がけたおおすみ正秋が22年ぶりに参加した。『TV第1シリーズ』以降、殆どの作品に参加していた脚本監督の飯岡順一と話し合ったおおすみは、『TV第2シリーズ』などおおすみ降板後に築かれたルパンのイメージを壊さないことに留意しつつ、『TV第1シリーズ』初期のハードボイルドな作風に戻したという。そのため、アフレコ時にはルパン役の山田康雄におちゃらけたセリフを言わないように指示している。

山田は本作出演時点で体調を崩していた。アフレコの休憩中に疲労困憊に見舞われた本人の希望から後半の収録は椅子に座って行ったが、それまでは役者としてのプライドから座っての収録など無かったため異例だったという。

キャラクターデザインは江口寿志が起用された。江口はデザインを起こす前に『TV第1シリーズ』の作画監督をしていた大塚康生にメインキャラクターの参考用イラストを描いてもらい、それを元に本作のデザインを起こしたという。そのため、TVスペシャル初期の馬面ルパン（劇場映画第1作『ルパン三世 ルパンVS複製人間』などに近いデザイン）から従来の猿面ルパンに戻されたほか、逆に次元は前髪が帽子の下からはみ出ているという今までにないデザインとなっている。

この作品では劇場映画第2作『ルパン三世 カリオストロの城』に登場したフィアット・500が序盤シーンにのみ登場している。ボディーカラーは『TV第1シリーズ』をイメージしたらしくライトブルーだが、ナンバーは「R-33」である。ワイドフェンダーを装備していたが、荷物を山積みにして走る姿は『カリオストロの城』の劇中そのものである。また、オープニングのシーンでは『カリオストロの城』の回想シーン以来、実に14年ぶりにベンツSSK（ボディーカラーはグリーンであった）も登場するなど、TVスペシャルの完結編となる予定であったため、大幅に原点回帰がなされている。

この作品からステレオでの制作・放送に移行した。BGMにはそれまでとは異なり、シンセドラムや当時の最新式のシンセサイザーが多数使用されている。

本作よりコンバットマグナムの効果音が変更され、音響効果の糸川幸良が降板する2006年まで使用された。

『カリオストロの城』以来、ルパン一味と銭形警部が手を組んだ作品で、最初から手を組んでいたという珍しいパターンでもある。

この作品に登場する原子力潜水艦「イワノフ」は、過去にも『ルパン三世 PARTIII』最終話「原潜イワノフの抹殺指令」に登場しているが、こちらも本作と同じ柏原寛司が脚本を担当した作品であり、いずれの作品でもイワノフは最終的に破壊されている。

おおすみは放送から数年後の取材で「（制作現場が）殺伐としててモノを作るって感じじゃなかった」とし、本作が納得のいく仕上がりでは無かった事を明かした。だが、その中で満足が行ったというのが山田への演技指導だったといい、山田は健康状態が芳しく無かったものの、演技に関しては「素晴らしい出来だった」と評している。なお、本作が高視聴率、高評価を受けた事により、『TV第1シリーズ』の長年の恨みを果たしたのでは?とインタビュアーに振られた際、ルパンが再放送で人気を獲得した経緯に触れ「フィルム自体に変わりはない」と評価や視聴率に関心が無い事を明かした。

ルパン三世と次元大介はとある仕事でヘマをし、アジトを警官隊に包囲されてしまう。しかし、そこに現れた銭形警部は警官隊を解散させると単身で乗り込んでくる。訝しがるルパンを後目に銭形は、自分がルパンの専従捜査を解任されたことを明かす。代わりにルパン捜査には傭兵あがりで捜査対象を殺すことも厭わないことで知られるキース・ヘイドン捜査官が着任し、銭形は謎多き武器密売組織「ショットシェル」の壊滅捜査を命じられたとのことであった。銭形を哀れに思ったルパンは「ショットシェル」から大金を盗み、ついでに壊滅させる計画を立てる。銭形は大金強奪は知らず、純粋に自分のためにショットシェルを壊滅させようとしていると感謝してルパンに協力する。

ショットシェルがロシアの最新鋭原子力潜水艦「イワノフ」を狙っていることを知ったルパンらは、彼らをおびき出し、コンタクトを取るために、イワノフ強奪を狙う。イワノフを動かすにはロシア核物理学研究所に所属する若き女性天才物理学者カレン・クオリスキー教授が必要であり、同じく彼女の身柄を狙うショットシェルの機先を制して峰不二子と石川五ェ門が彼女を先に拉致し、その後、銭形を加えたルパン一味はまんまとイワノフの強奪に成功する。

実はカレンは、少女時代に目の前で父が、彼の相棒であった次元に射殺されていた。このためカレンは機をみて父の仇を討とうとし、油断させるため彼から拳銃の手解きを受ける最中、出自を明かして次元を撃とうとする。しかし、これはキースの襲撃によって有耶無耶となってしまう。

ショットシェルの代表ジョン・クローズから、イワノフ購入のコンタクトを受けたルパンは、潜水艦から核ミサイルなどの装備を撤去した上で、さらに彼らが狙っているカレンもハワイで下ろし、その護衛役として五ェ門と銭形をつける。その上でルパン・次元・不二子の3人で案内されたショットシェルの本拠地であるミクロネシア海域の孤島へ向かう。

表向きルパンらを快く出迎えたジョンは、カレンの行方を探りつつ、ルパン達をビジネスパートナーとして、自分が核関連兵器に手を出そうとしていることを明かす。その一環として、アメリカの廃棄された原子力潜水艦の原子炉や、ロシアの廃棄された原子力潜水艦の強奪を依頼し、ルパンも彼を油断させるため引き受け成功させる。並行してとある建物一棟まるまるが、ショットシェルの現金を貯めている金庫であることを突き止める。

一方、カレンを軟禁しているハワイの家をキースが急襲してくる。五ェ門は射出型ナイフで胸を刺されて海中に落下して行方不明となり、カレンは今度こそ次元を殺すため自分の意思でキースに付き従う。実はキースはショットシェルの秘密社員であり、ルパン逮捕（殺害）の表の任務以外にもジョンの命令でカレンの行方を捜していた。

現金強奪計画当夜。ジョンに勘づかれるも、多額の現金を盗み出し、イワノフに積み込むことに成功する。後は島から逃げ出すだけのところ、そこにカレンを連れたキースが現れ、襲撃してくる。キースを引き受けた次元を殺そうとするカレンであったが、彼から父の死の真相を教えられ動揺する。その間に、建物内に逃げ込んだ次元をキースは家屋ごと手榴弾で爆破してしまう。不二子はジョンに捕まってしまい、ルパンは辛くもイワノフのミサイルに乗り込んで脱出し、五ェ門らが待っているはずのハワイへと向かう。一方でカレンはキースの手からジョンに引き渡されるが、彼への協力を拒み、不二子と同じ部屋に拘禁される。

ハワイに到着したルパンは銭形から五ェ門が殺されたことなどを話すが、ひょんなことから実は生きていた彼と再会する。実は、五ェ門はキースの放った射出型ナイフを咄嗟の判断で斬鉄剣の刃に当てていたのだった。これが功を奏し、深手を負いながらも心臓は無傷だったことと、島の漁師に救助されたという幸運が重なり、命拾いしたのであった。3人はリベンジの為、再びショットシェルの本拠地へ乗り込み、お手製の爆撃機で島を破壊する。その後、島に降りたルパンは拘禁部屋から脱出した不二子やカレンと合流するが、再びキースの襲撃に遭う。絶体絶命の危機の中で死んだと思われていた次元が現れキースを撃ち彼は倒れる。次元は飛び込んだ家屋の中に地下室を発見したため、ここに逃れることで命拾いしたのであった。カレンは次元に銃口を向けるが、そこに実は生きていたキースが立ち上がって銃を乱射する。ルパンと次元の銃撃で今度こそキースは死ぬが、流れ弾に当たってカレンが致命傷を受ける。カレンは次元に抱きかかえられながら、イワノフの自爆装置のスイッチを託して息を引き取る。

そこにジョンと彼の部下たちが現れる。ルパンに激怒しつつも不二子の機転によって殺すことは諦め、イワノフを新たな本拠地として活動することを宣言する。そしてルパンらを島に残して出航したジョンたちであったが次元が自爆装置のスイッチを入れ、イワノフは盛大に爆発して沈没する。

後日、カレンの葬儀を終えたルパン一行はショットシェルの資金がフランスの人工衛星に移されていたことを知る。ショットシェルを壊滅させた功績でルパン捜査に復帰した銭形を出し抜いた後、一行はスペースシャトルに乗り込み宇宙に向かう。そして人工衛星から溢れ出す大量の札束を手にし大喜びの不二子を見たルパン達は女の執念は怖いと呆れるのであった。

• ルパン三世 - 山田康雄
• 次元大介 - 小林清志
• 石川五ェ門 - 井上真樹夫
• 峰不二子 - 増山江威子
• 銭形警部 - 納谷悟朗
• カレン・クオリスキー - 田中敦子
• ジョン・クローズ - 野沢那智
• キース・ヘイドン - 石塚運昇
• ブラッド - 銀河万丈
• マローン - 飛田展男
• 小山武宏
• 藤本譲
• 堀之紀
• 亀井芳子
• 佐久田修
• 入江崇史

• 原作 - モンキー・パンチ（中央公論社刊）
• 監督 - おおすみ正秋
• 脚本 - 柏原寛司
• 絵コンテ・演出 - 奥脇雅晴
• 演出助手 - 真野玲、深井利行
• キャラクターデザイン・総作画監督 - 江口寿志
• メカデザイン - 亀垣一
• 作画監督 - 熊谷哲也、平山円、堀内博之、赤堀重男、田中保
• 美術監督 - 石垣努
• 撮影監督 - 長谷川肇
• 編集 - 鶴渕允寿
• 音楽 - 大野雄二
• 音楽監督 - 鈴木清司
• 録音監督 - 加藤敏
• 音響効果 - 糸川幸良
• 録音制作 - 東北新社
• 音響制作担当 - 古川直正、寺澤和宏
• 脚本監督 - 飯岡順一
• 音楽プロデューサー - 島田義三、山田慎也
• プロデューサー - 伊藤響（日本テレビ）、松元理人（TMS）、岩田幹宏（TMS）
• 主題歌「Destiny Love」
• 作詞 - 田久保真見
• 作曲 - 大野雄二
• 唄 - 大野えり
• 企画協力 - 飯岡順一事務所
• 企画制作 - 日本テレビ
• 製作 - 東京ムービー新社

• 作詞 - 田久保真見
• 作曲 - 大野雄二
• 唄 - 大野えり