現代まで浸透した『ルパン三世』のイメージを定着させた作品として知られる。ルパンの「赤いジャケット」のイメージや「ルパン三世のテーマ」もこのシリーズで生まれたものである。

前作『ルパン三世 (TV第1シリーズ)』（以下、『TV第1シリーズ』）は、本放送時に低視聴率から打ち切りとなったが再放送にて高視聴率をあげていた。これを受けて本作は、『TV第1シリーズ』後半の方向性を継承して放送された。第1話は『TV第1シリーズ』最終話から5年の歳月が経過した続編としてスタートしている。

本放送はゴールデンタイムながら、特番やプロ野球中継による休止が少ない月曜日だったこともあり、3年間に155話が製作。全TVシリーズ中で最も長期間放送された。そのため、ハードボイルドからスラップスティック調のコメディーなど作風が幅広いのもこのシリーズの特徴である。

本作放送中の1978年と1979年には、劇場映画作品が2作製作されている（『ルパン三世 ルパンVS複製人間』、『ルパン三世 カリオストロの城』）。物語後半からは、日本のTVアニメで初めてステレオ放送された。

本シリーズで起用されたメインキャスト5人（山田康雄、小林清志、井上真樹夫、増山江威子、納谷悟朗）は、制作会社社長（当時）の藤岡豊がそのコンビネーションを語るなど高く評価されており、以降このメインキャストは1995年に死去した山田を除き2010年まで固定されることとなった。

本シリーズから、2000年代までは主要なスタッフがほぼ変わらずに推移。以下の面々は以後20年以上に渡り、ほぼ全作へ携わることになった。2022年現在は、音楽の大野雄二のみが現役で登板し続け、音響制作の東北新社がスタッフ自体の変更はありながらも参加している。

• 飯岡順一（文芸→脚本プロデューサー、2006年まで）
• 長谷川肇、小林健一およびトムス・フォトスタッフ（撮影、2000年まで）
• 大野雄二（音楽）
• 鈴木清司（選曲→音楽監督、2013年まで）
• 加藤敏（録音→音響監督、2010年まで）
• 鶴渕充寿、高橋（鶴渕）和子（編集、2001年まで）
• 糸川幸良（音響効果、2006年まで）

本作が放送された当時は『宇宙戦艦ヤマト』のヒットによりアニメブームが起きていた。
版権元の日本テレビ音楽によると、本作の当初の商品化収入は同時期の『家なき子』の2割に満たなかったという。しかし、そうした状況を打破したのはサンスター文具の発売した文房具であった。サンスターも低年齢向けを得意としており、中高生向けには自信がなかったが、その層の商品を育てたいという意志はあった。サンスターは日本テレビ音楽と幾度も商品化の会議を重ねデザインを決定し、中高生向けのキャラクター商品に抵抗を持つ流通を説得し、なんとか発売にこぎつけた。
中高生向けのテレビキャラクター文房具はこれまでほとんど存在せず、商品は大人気となった。また、自信が持てなかったサンスターが生産を絞ったことによる品薄がそれに拍車をかけた。サンスターのヒットを見た各社は中高生向けの商品を携え、本作に殺到した。本作の商品化収入は放送開始1年で『家なき子』を越え、終了時には日本テレビ音楽過去最大のものとなった。このため本作は中高生向けの商品化で初めて成功したテレビアニメという評価を得ている。
また、視聴していた子供達にはモンキー・パンチという原作のクレジットや外国漫画風のデザインから、外国人作家による漫画のアニメ化と勘違いされていた例も少なからずあったようである。そのため、「外国漫画のアニメは名作劇場のような牧歌的な内容ばかりでない」との認識も子供達に広まることになった。

• 放送期間：1977年10月3日 - 1980年10月6日
• 放送回数：全155話
• 放送時間：月曜 19:00 - 19:30
• 放送局：日本テレビ

※本放送時、特別編成で放送休止になったのは以下の3回のみ。

• 1978年1月2日：元祖どっきりカメラ!!最新作2時間ぶっ続け!!(19:00-20:54)
• 1979年1月1日：かくし芸なんかじゃない!「なつかしの爆笑VTR傑作選・テレビ25年総集編・2」(19:00-20:54)
• 1980年6月23日：衆参選（第36回衆議院議員総選挙・第12回参議院議員通常選挙）開票速報(19:00-20:00)

• ルパン三世 - 山田康雄
• 次元大介 - 小林清志
• 石川五右ェ門 - 井上真樹夫
• 峰不二子 - 増山江威子
• 銭形警部 - 納谷悟朗

• 原作 - モンキー・パンチ
• 企画 - 藤岡豊（TMS（クレジット無し））/吉川斌（NTV）/小坂敬（NTV（クレジット無し））
• 音楽 - 大野雄二
• 監修 - 鈴木清順（第52話 - ）
• プロデューサー - 高橋靖二（NTV）/高橋美光（TMS）
• シリーズ構成 - 大和屋竺（第53話 - ）
• 文芸担当 - 飯岡順一
• キャラクターデザイン - 北原健雄
• 作画監修 - 大塚康生（テレコム回の一部参加）
• レイアウト - 葛岡博
• 美術監督 - 龍池昇、清水一利（第2話）
• 美術設定 - 曽我元、橋本三郎、山本二三、松浦裕子
• 撮影監督 - 小林健一、長谷川肇
• 録音監督 - 加藤敏
• 選曲 - 鈴木清司
• 制作担当 - 堀越とおる（NTV）、仙石鎮彦（TMS）
• 作画 - 児玉兼嗣、一川孝久、米川功真、友永和秀、伊東誠、丹内司、辻初樹、小林一幸、青木悠三、木下ゆうき、正延宏三、坂巻貞彦、椛島義夫、大武正枝、富沢信雄、田中敦子、青木康直、小原秀一、片山一良 他
• 色指定 - 関根栄子、山田由美子、工藤秀子、岡嶋国敏、伊藤純子、大野雅世、山本雅世、山名公枝、遠藤登志子、池内道子、近藤浩子
• 背景 - 男鹿和雄、窪田忠雄 他
• 撮影 - 長谷川肇、杉村重郎 他
• 音響効果 - 宮田塙、糸川幸良（宮田音響）
• 録音技術 - 飯塚秀保
• 編集 - 鶴渕允寿、高橋和子
• タイトルデザイン - 高具秀雄
• 録音 - 東北新社
• 現像 - 東京現像所
• 制作協力 - 東京ムービー/テレコム・アニメーションフィルム
• 製作 - 東京ムービー新社

第99話「荒野に散ったコンバットマグナム」で、テレビ用アニメーションとしては初のステレオ放送が開始された。家庭用テレビの多くがまだ音声多重放送に対応していなかった時期の物で、実験的導入であったともされる。これを受けて、第103話以降の全話がステレオで放送された。

本放送ではVTR16mmのカラーフィルムとシネテープ（磁気音声）をパック化した1インチCタイプVTRを放送マザーとしており、ステレオ放送の際には完プロパック済のステレオマスター（ステレオ録音されたシネテープ）が用いられる。

後年のソフト化の際も一部を除きそのステレオ音声が使用されたが、素材の状況によりフィルムの光学モノラル音声や完プロパック済のモノラルマスター（モノラル録音されたシネテープ）へ変更された話も多く、第150話「ピアノ交響曲「動物園」」など以前のソフトではステレオマスターが使用されていたにも関わらず現行のHDマスターDVD・BDでは光学モノラル音声に差し替えられている場合もある。

本作終了後、当時のほとんどのアニメは「子供向け」というイメージもありステレオ放送が業界全体に普及することはなく、後続番組の『新・ど根性ガエル』4話からはモノラル放送に戻った。そのため、本シリーズも1993年の『ルパン三世 ルパン暗殺指令』まで全てモノラル放送へ戻ることとなった。

1978年1月2日、1979年1月1日、1980年6月23日は休止。

• 第5話「金塊の運び方教えます」 - 『新ルパン三世』No.92「金車鉱炉」原作では金でできた車から金塊を生成しているが、アニメではその逆（盗んだ金塊で黄金の車体を作っている）である。なお、本エピソードはアニメが放送後に原作が連載されている。
• 第14話「カリブ海の大冒険」 - 『ルパン三世 新冒険』第26話「宝がザクザク（その1）」、第27話「宝がザクザク（その2）」
• 第16話「二つの顔のルパン」 - 同第30話「ジキル・ルパンとハイド・ルパン（その1）」、第31話「ジキル・ルパンとハイド・ルパン（その2）」
• 第19話「十年金庫は破れるか」 - 同第8話「ルパンと金庫破り（その1）」、第9話「ルパンと金庫破り（その2）」
• 第20話「追いつめられたルパン」 - 『ルパン三世』第22話「ドンデン返し」
• 第21話「五右ェ門の復讐 」 - 『ルパン三世新冒険』第25話「五右ェ門の復讐」
• 第22話「謎の女人館を探れ」 - 『新ルパン三世』No.4「ロータ・猿宇の忠告」
• 第23話「第4次元の魔女」 - 『ルパン三世』第30話「現代下克上」
• 第25話「必殺鉄トカゲ見参」 - 『新ルパン三世』No.18「鉄トカゲ（前篇）」、No.19「鉄トカゲ（後篇）」
• 第28話「女刑事メロン」 - 同No.3「刑事メロン」ただし、メロンの人物設定は一部を除いてまったく違うものに変更されている。
• 第29話「電撃ハトポッポ作戦」 - 『ルパン三世』第88話「せいては盗をしそんじる（その1）」
• 第31話「白夜に向かって撃て」 - 同第32話「ルパンの法則」
• 第37話「ジンギスカンの埋蔵金」 - 『ルパン三世 新冒険』第24話「いただきーッ」、第27話「宝がザクザク（その2）」原作第24話からは冒頭、原作第27話からは末尾のシーンをそれぞれ参考にしている。
• 第40話「ミサイルジャック作戦」 - 『新ルパン三世』No.33「コン・ジャック」
• 第46話「ルパン お高く売ります」 - 『ルパン三世』第9話「集まれ奇人ども」、第81話「能ある悪党は牙をかくす（その1）」原作9話のレギュラーヒロインキャラはフウテン探偵だがアニメでは峰不二子になっている。
• 第63話「罠には罠を!」 - 『新ルパン三世』No.37「鬼出神没」
• 第70話「クラシック泥棒と九官鳥」：同No.8「1人180役」のルパンの自首〜脱獄までを冒頭部分の参考にしている。
• 第79話「ルパン葬送曲」 - 『ルパン三世 新冒険』第34話「ルパン送葬曲（その1）」、第35話「ルパン送葬曲（その2）」
• 第97話「ルパン一世の秘宝を探せ」 - 『ルパン三世』第91話「我が盗争（その1）」、第92話「我が盗争（その2）」
• 第99話「荒野に散ったコンバット・マグナム」 - 『新ルパン三世』No.23「ウエスタン次元」
• 第105話「怪奇鬼首島に女が消えた」 - 同No.13「What's happened? 」
• 第108話「哀しみの斬鉄剣」 - 同No.50「五右ェ門流し」、No.51「五右ェ門星」
• 第112話「五右ヱ門危機一髪」 - 同No.32「盗怪道五十三次」
• 第118話「南十字星がダイヤに見えた」 - 同No.97「スナイパア」
• 第121話「オレの爺さんが残した宝物」 - 同No.79「血路」、No.80「穴路」
• 第132話「霊山ヒマラヤの泥棒教団」 - 同No.69「変装防止（前篇）」、No.70「変装防止（後篇）」
• 第133話「熱いお宝に手を出すな」 - 同No.45「ちがう穴のムジナ」、No.46「ちがう穴の泥棒」
• 第137話「華麗なるチームプレイ作戦」 - 同No.82「三死がなくて……五に練習」、No.83「八苦がなくて十に成功」
• 第139話「ルパンのすべてを盗め」 - 同No.84「ボディ・チェンジャ」、No.85「ボディ・スチール」

予告編でのルパンの決め台詞は「また会おうぜ!」。ただし、第20話「追いつめられたルパン」では「無事だったら会おうぜ」、第155話（最終話）「さらば愛しきルパンよ」では「別れがつらいぜ」だった。なお、新番組予告では前番組が『元祖天才バカボン』だったため、「やあパパしゃん、長い間ご苦労さんなのだ」と始まり、「来週7時から、なのだ」で締める。この「新番組予告編」はそれまでの映像ソフトには未収録だったが、2022年6月8日からYouTubeの「TMSアニメ公式チャンネル」にアップロードされた次回予告編には収録されている。

クレジットタイトルに関して、アニメでは初めてオープニングでメインキャストが（役名と共に）表示されるという、テレビドラマに即した方式が採用された。後年「声優名がこのように表示されるアニメ作品は他にほとんどなく、それだけルパンシリーズは声優に重きを置いていた」と評されている。このクレジット様式は一部を除き、本シリーズ以降2010年代まで継続して行われた。また、本シリーズはクレジットのタイミングでその声優が演じるキャラクターも登場するオープニング内容になっていたため、五右ェ門と不二子が稀に未登場や台詞なしの回でも一貫して5人全員が表記されていた。この形態は、テレビシリーズ『PARTIII』や一部のテレビスペシャルで踏襲されている。

1978年10月から1979年10月までの約1年間、ラジオ関東にて山田康雄がパーソナリティを務める『ルパンにまかせろ』というラジオ番組が放送されていた。

放送系列は当時のもの。○は第1シリーズから変更されたネット局。放送時間は個別に出典が提示されているものを除き1979年7月中旬 - 8月上旬時点のものとする。

（1979年4月～）

金曜 22:00〜23:00 （2022年10月時点）

アニマックスで再放送される際は『fin』と描かれたエンドカードが追加され、最後に製作著作（改行）トムス・エンタテインメントとクレジットが出る。

• 飯岡順一『私の「ルパン三世」奮闘記 アニメ脚本物語』河出書房新社、2015年。ISBN 978-4309275598。