本作は、多重人格の少年を主人公にした、冒険とバトルの漫画・アニメである。『週刊少年マガジン』（講談社刊）にて1974年から1978年3月まで連載された。1973年頃の『週刊少年マガジン』は、それまでの劇画偏重路線がたたって『週刊少年ジャンプ』や『週刊少年チャンピオン』に読者を奪われ、発行部数を落としていた。そこで少年誌への回帰を図る一環として、1965年の“W3事件”以来『週刊少年マガジン』および講談社との関係が途絶えていた手塚治虫に白羽の矢が立てられた。1974年に月1回の読切として連載が開始されたが、好評を受け翌年から毎週連載となり、『週刊少年チャンピオン』連載の『ブラック・ジャック』とともに手塚の復活を印象づけた。1977年に『ブラック・ジャック』と本作品により、手塚は第1回講談社漫画賞を受賞した。同年には、講談社から『手塚治虫漫画全集』が刊行開始されるなど、手塚と講談社の関係は修復された。

当初、手塚は「SF的な推理もの」を意図しており、写楽と和登さんの名がそれぞれシャーロック・ホームズとワトソンに由来しているのもそのためである。しかし、1970年代の超能力、超古代文明などのオカルトブームという「時代の要請」を受けて次第にオカルトを前面に押し出すようになり、結果としてそれが人気を得ることになった。

アニメ化作品には、手塚がシノプシスを手がけた『24時間テレビ』内のアニメスペシャル『悪魔島のプリンス 三つ目がとおる』、手塚の没後にテレビ東京系列で放送されたテレビアニメシリーズの2種類が存在している。

また、手塚のスター・システムにより、『ブラック・ジャック』や『海底超特急マリンエクスプレス』にも写楽や和登さんが登場している。

復刊ドットコムより2017年にオリジナル版全8巻が発売されている。

いじめられっ子の主人公・写楽保介は、おとなしく無邪気で純粋な性格の、奇行がちで平凡な中学生である。しかしその正体は、古代ムー大陸で高度な超古代文明を繁栄させた「三つ目族」の末裔で、額に貼られた絆創膏をはがすことにより、その下に封じられた第三の目が、三つ目族の超能力と天才的頭脳を写楽にもたらす。三つ目の写楽保介は現代文明を滅ぼして「三つ目王国」を再興するという野望を持つが、そのたびに親友で想いを寄せる少女・和登さんこと和登千代子に阻止されていく。そんな日々の中、学園生活や日常の中で様々な事件に巻き込まれた写楽と和登さんが、謎を解き明かし解決していく。

超古代文明など、1970年代のオカルトブームが反映されている。またストーリーの魅力として、古代遺跡に手塚独自の解釈があてられていることが挙げられ、例えば酒船石は古代人が奴隷を服従させるための秘薬の精製装置であるとしている（「酒船石奇談」）。

一話完結の短編のほか、複数話にまたがる「長編」があり、短編よりもさらにスケールの大きな冒険が展開される。

他の手塚作品にも見られるように、本作品も単行本化に際して加筆・改編が行われている。特に連載前半における修正が多く、掲載時には切れ目のない一連のストーリーとして描かれていたものが、単行本では1冊ないし2冊に収まるようにまとめられた。そのために、雑誌連載版で描かれながらも省かれたエピソードも存在する。グリーブ編の改編は特に顕著であり、雑誌連載版からの改編だけでなく、講談社コミック（KC）版と講談社コミックスペシャル（KCSP）版以降の単行本でもそれぞれ結末が異なっている。また当初は、単行本に収められなかった短編も複数あった。

『手塚治虫漫画全集』の刊行に当たっては、当時6巻まで発売されていた講談社コミックス（KC）版を打ち切りにし、その続きから優先して全集に収録されることになった。このため全集への収録順序は連載時の順序と大きく異なるものとなるが、「講談社コミックスペシャル（KCSP）」 以降の版では本来の順に戻されている。

単行本未収録話については、ファンからの要望を受け、2003年に講談社プラチナコミック版（コンビニコミック）に収録、2008年1月には講談社漫画文庫より「三つ目がとおる秘蔵短編集」として単行本未収録話を全て収録し発売している。

• 講談社コミックス（KC） 全6巻
• 講談社コミックスペシャル（KCSP） 全8巻
• 手塚治虫漫画全集 全13巻
• 講談社漫画文庫 全8巻
• 講談社コミックスグランドコレクション 全8巻
• 講談社プラチナコミック 全14巻
• 手塚治虫文庫全集 全7巻

2007年4月からスタートした「手塚治虫オンデマンドマガジン」サービスでは、単行本未収録話を含む全エピソードの中から自分で選んで単行本化することができるようになった。

1999年11月に日立マクセル、アートポートから『まんがビデオ 三つ目がとおる』というVHSのビデオソフトが8800円で発売。三つ目族の謎編の漫画原稿を撮影した映像に声と効果音をつけたもの。声の出演は、田中真弓、横山智佐、北村弘一、有本欽隆、緒方賢一、立木文彦。監督は香川真吾。87分。

• 田中啓文「三つ目がとおる 天狗山の秘密」『SF Japan』Vol.03 手塚治虫スペシャル、徳間書店、2002年。  - オリジナル短編小説。現在は徳間デュアル文庫の『手塚治虫COVER タナトス篇』に収録。
• デュアル文庫編集部編 編『手塚治虫cover タナトス篇』徳間書店〈徳間デュアル文庫〉、2003年5月。ISBN 4-19-905140-6。 
• 山崎晴哉『三つ目がとおる　悪魔島のプリンス』角川書店〈角川文庫〉、1985年8月。ISBN 4-04-164101-2。  - 24時間テレビで放映されたスペシャルアニメのノベライズ。