本作の製作が最初に報じられたのは、『さらば』の劇場公開以前の1978年6月25日に発行された「ヤマトファンクラブ本部」会報第4号である。

テレビアニメ化の理由は『さらば』の劇場公開に間に合わない関係の商品展開をバックアップする目的と云われている。また、『宇宙戦艦ヤマトの時代』（井上静、世論時報社、2012年、ISBN 978-4-915340-81-9）では、「さらなる続編制作のため」との記述もある。

プロデューサーの西﨑義展は、続編である『宇宙戦艦ヤマト 新たなる旅立ち』の資料本で、自身と松本が互いにヤマトに対して異なるテーマを持っており、『さらば』の結末を巡ってもめたため、『さらば』と本作を並行して製作することになったと述べている。西﨑は、「映画は時間的に短編小説的なところがあり、ひとつのテーマをもとに一気呵成に集約化を目指す必要があるため、『さらば』のテーマを描ききるうえで主人公が消えるという結末以外は考えられなかったが、テレビシリーズは表現にバリエーションを持たせることが可能なため、同じテーマでさえあれば結末での主人公の生死はそこまで重要ではないだろうとして、『ヤマト2』の進行を松本に任せた」という節を述べている。

第1作『宇宙戦艦ヤマト』を製作した株式会社オフィス・アカデミーは、同作終了と同時に制作スタジオを引き払っており、また劇場版『宇宙戦艦ヤマト』は総集編のため現場スタジオは設けられず、『さらば』は配給元系列の東映動画を制作現場としていたため、長らく自社スタジオを持っていなかった。そのため、本作の製作にあたり、第1作以来の自社スタジオとして「アカデミー製作」が1978年9月に設立された。

本作は『さらば』と並行して制作されており、メインスタッフはそちらに掛かり切りだったため、『さらば』完成以前の制作初期は脚本と絵コンテの作業しか進まず、本格的な制作が始まったのは放送開始日の2か月前からと、スケジュールは第1作当時を彷彿とさせる過酷さだったという。実際にアフレコでは、第1話の時点で262カット中82カットが、画が未完成てカットの時間だけ合わせた「白味」と記された台本が残っており、第5話では『さらば』からの流用部分以外はほぼ全てのカットが未完成だったとされる。

アカデミー製作の現場にはオフィス・アカデミー、オカスタジオ、アーツプロ、ジャストの4社からスタッフが出向。さらに作画面ではタイガープロ、スタジオメイツ、アニメルーム、オカスタジオの4社の作画班によるローテーションが組まれており、合計7社のスタッフが合流して制作された。

作画監督としては、第1作から白土武（タイガープロ）と小泉謙三（スタジオメイツ）が引き続き担当しており、白土がタイガープロ班、小泉がほか3班を担当した。また、以降のヤマトシリーズに作画監督として深く関わることになる宇田川一彦（アニメルーム）も、本作の後半からアニメルーム班の作画監督を担当するようになる。なお、同じく第1作で作画監督を務めていた芦田豊雄、岡迫亘弘、小川隆雄の3名は、それぞれほかの作品に掛かりきりだったため、本作には不参加となっている。

単純に『さらば』が長編化されたわけではなく、設定の細部や結末はそれと異なったものが用意された。特に異なっているのは結末で、『さらば』では主人公の古代進とその乗艦の宇宙戦艦ヤマトは白色彗星帝国の超巨大戦艦と相討ちの形で滅び去るのに対し、本作では最終的には古代もヤマトも生き残ることになる。これにより、古代進が再登場するシリーズの後発作品は本作のストーリーを受け継ぐこととなる。

『さらば』と本作の結末が大きく異なることについては、以下の2つの見解がある。

• 監督の松本零士は戦争の記憶の残る時期に発表された前作において「目的を果たし、生還する」というメッセージ性を強く意識しており、『さらば』の結末については特攻を美化するとして良しとせず、「生き残って再建の苦しみを描くべき」と主張した。そのため、後に本作が製作されることになる。そして製作にあたりスタッフに「若者は死んではいけない」というメッセージを送った。この見解は、上記の西﨑が述べた製作経緯からも読み取れる。
• ノンクレジットで本作のストーリー構成を手掛けた安彦良和によると、『さらば』がヒットした結果、製作側は「もっと続編が作りたくなっちゃって、また生き返らせろというんですよ（笑）」としている。安彦は反対したものの、結局は主要キャラクターを生存させてその後の続編にもつなげることができる本作が制作された。「死んだはずのキャラクターをどうやって生き返らせるか」の案は安彦と脚本陣の話し合いで考え出された。

視聴率的には好調で、平均視聴率は22.9パーセント、最高視聴率は第26話で27.7パーセント（ニールセン調査）及び26.7パーセント（ビデオリサーチ調査）を記録した。ちなみに、これは全シリーズ中最高視聴率である。関連玩具の売上も高くメインスポンサーである野村トーイからはアカデミー製作に放送延長の希望も出されたが、当初から全26話予定のために放送延長はなされなかった。

西﨑は、本作に対して「ヤマトのテーマが薄れてしまっている」と感じており、さらに、本作で新しく生まれた第二世代のファンからの続編要望などもあったため、続編としてテレビスペシャル『宇宙戦艦ヤマト 新たなる旅立ち』（以降、『新たなる旅立ち』）が企画されることになる。ちなみに、本作のヤマト発進が西暦2201年11月4日で、テレザート星への到着に50日程度を要しているため、最終話までには西暦2202年に変わっているはずだが、本作の1か月後から始まるという設定の『新たなる旅立ち』の放送にあたり、西崎プロデューサーは「登場人物に年を取らせたくないため、西暦2201年にする」とコメントしている。

サーベラー、ゲーニッツ、バルゼー、ミルのキャラクターデザインが変更になったほか、白色彗星帝国側の登場人物の服装のデザインが全面的に変更になっている。

ズォーダー

白色彗星帝国を統べる大帝。非常に尊大な性格だが、同時に正々堂々とした人物でもあり、デスラーなど強い信念を持つ者には敬意を払う。

サーベラー

帝国大幹部の1人で、帝国支配庁長官。『さらば』の白髪・レオタード姿から、黒髪・ドレス姿へと変更された。デスラーによって自らの地位が危うくなることを恐れ、ゲーニッツと共謀し、デスラーを陥れる計画を企てる。しかし、捕えたデスラーには逃亡され、ズォーダーにも計画が露呈し叱責される。
ヤマトと都市帝国の攻防では、慢心から対処を怠り、都市帝国壊滅の要因を作ってしまう。その結果ゲーニッツ・ラーゼラーとともにズォーダーから見捨てられ、都市帝国と運命をともにする。

ゲーニッツ

帝国大幹部の1人で、総参謀長兼艦隊総司令。『さらば』では地球防衛軍の参謀と似たデザインだったが、本作では恰幅が良く禿げ頭と大きな髭が特徴のデザインへと変更された。
サーベラーと共謀し、デスラー追い落としの計画を企てる。

ラーゼラー

帝国大幹部の1人で、帝国支配庁・宣伝軍事総議長。大幹部3人の中では唯一服装以外のデザインが変わっていない。
部下にザバイバル率いる突撃格闘兵団ヘルサーバーがいる。ゲーニッツと異なりデスラー追い落としの計画に加担している明確な描写がなく、出番は多くない。

バルゼー

シリウス・プロキオン方面軍司令。部下にナスカやゲルンがいる。
地球へ侵攻し、アンドロメダ率いる地球艦隊と交戦。火炎直撃砲で優位に立つが、土方の策略により艦隊陣形を乱され、地球艦隊の猛反撃により艦隊が壊滅し、自身も戦死する。

ゴーランド

ミサイル艦隊司令。部下にデスタールがいる。
テレザート星方面指揮官であるデスラーの麾下にあるが、彗星帝国生え抜き軍人としてのプライドから反抗し、独自の作戦でヤマトを迎え撃つ。エネルギー吸収特性を持つ流星帯の対岸でヤマトを待ち伏せしていたが、真田の発明品によりエネルギーを回復したヤマトの波動砲で艦隊もろとも消滅した。

コズモダート・ナスカ

本作のみの登場人物で、バルゼーの部下の前衛艦隊司令。
太陽系への潜入・破壊工作や、第11番惑星に前線基地を築くことを主任務としていた。ヤマトと最初に交戦するが、2度目の戦闘で大敗し、3度目の雪辱戦で戦死する。

松本零士により、雑誌『冒険王』の78年7月号から79年12月号にかけて連載されたが、ヤマトがテレザート星へ向けてワープするところで打ち切りとなっている。もしそのまま続いていれば、特攻ではないラストになったとのことである。

• 単行本（サンデーコミックス）
• 第2巻、秋田書店、1979年4月30日。ISBN 978-4253063319。
• 第3巻、秋田書店、1980年4月1日。ISBN 978-4253063326。
• 文庫本（秋田文庫）
• 『宇宙戦艦ヤマト 1 イスカンダル遥か』秋田書店、1994年8月15日。ISBN 4-253-17017-X。前半は『宇宙戦艦ヤマト』の内容。240頁以降が本作の内容に相当する。
• 『宇宙戦艦ヤマト 2 永遠のヤマト』秋田書店、1994年8月15日。ISBN 4-253-17018-8。

• 第2巻、秋田書店、1979年4月30日。ISBN 978-4253063319。
• 第3巻、秋田書店、1980年4月1日。ISBN 978-4253063326。

• 『宇宙戦艦ヤマト 1 イスカンダル遥か』秋田書店、1994年8月15日。ISBN 4-253-17017-X。前半は『宇宙戦艦ヤマト』の内容。240頁以降が本作の内容に相当する。
• 『宇宙戦艦ヤマト 2 永遠のヤマト』秋田書店、1994年8月15日。ISBN 4-253-17018-8。