令和X年、日本最南端の沖ノ鳥島では「巨大なバケモノ」が現れたとの通報を残し、通信が途絶える。砲雷長を務める大和令和2等海佐が乗艦する海上自衛隊のあさひ型護衛艦「くれづき」は、救援要請を受け現場に向かうが、巨大な「怪獣」の襲撃を受け、転覆。多くの犠牲者を出したこの事件を、日本政府は「原因不明の事故」と報じた。

くれづき事件から4年後……。怪獣は尖閣諸島の南小島に現れる。海上保安庁の巡視船「やえやま」が姿を捉えるが、見守るしかない中、怪獣は南小島に上陸する。そこに中国の海警船が数隻現れ、30mm機関砲で応戦するも、怪獣の突進を受けて沈没する。海警船を襲う怪獣の映像は中国のテレビ局が報じ、世界は「怪獣の存在」を知ることになる。

そのころ、尖閣諸島の南方、西表島近海を航行していた豪華クルーズ船「富岳」は、多くの乗客を乗せていた事から怪獣の襲撃を受ける。政府は内閣対策本部を組織するが、国際協調路線の神谷総理大臣は自衛隊の出動をためらう。艦橋のスタッフは怪獣に喰われて指揮系統を失い、船底に張り付いた怪獣は複数の触手を出して乗客を次々に捕食していく。

一方、海上自衛隊の弘原海海将補は、特殊回線にて富岳に乗船している任官前の幹部候補生・防人このえに連絡を取り、富岳の情報収集・報告の任を受ける。人命救助の中で、このえは怪獣が"音"に反応していることを突き止め、乗客らを船内の映画館などに誘導する。

テレビ局の新人キャスター・佐都美沙は、乗客男性の動画配信を見て、親友のこのえに連絡し、その内容をテレビで中継する。世論が動くと判断した神谷総理は、ついに自衛隊に災害派遣として出動を要請。元くれづき砲雷長の大和2佐も乗艦する「あけづき」が現場に急行し、新型の18式魚雷を富岳の船底に張り付く怪獣に発射し、怪獣を粉砕・駆逐する。

富岳事件から4カ月後、政府は怪獣対策の特措法、通称「怪獣出動特措法」を立法、また自衛隊内に「特殊災害対策室」略称"TaPs"（タップス）を設置した。内閣府の特殊生物対策審議会は、南小島への上陸調査をTaPsに命じる。怪獣オロチの産卵の可能性を調査するためである。

海保の巡視船やえやまに乗船した大和2佐らTaPsの小隊は、南小島に上陸。調査の結果、卵は大きな岩に擬態しており、小隊の接近と共に孵化し、オロチの幼体とみられる個体が複数飛び出し小隊を襲う。大和らは短銃で応戦し2体の個体を仕留めるも、残りの個体は海へ逃亡を図る。そこにやえやまと連携した中国海警船が現れ、30mm機関砲を連射、残りの個体を駆逐する。

隅田川の河口、タワーマンションが並ぶ月島では、やや成長した個体"怪獣"が不倫中のカップルを襲撃、2人は惨殺される。隅田川を遊泳する怪獣を目撃した月島警察署の鳥嶋警部補は、事件が怪獣の仕業であると主張するも相手にされなかった。テレビ局の美沙は、番組企画「隅田川のネッシーを追え」の撮影中、船員が怪獣に喰われてしまう。通報を受け、東京都はただちに「特殊生物災害対策本部」を立ち上げる。

緊急事態宣言が発令され2週間が経過しても怪獣は現れず、対策本部は怪獣の包囲網を狭め、あぶりだす作戦を実施。神田川の雨水分水路で壁に擬態していた怪獣が出現し、自衛隊と交戦。向井1等陸曹が腕を噛まれ、また民間人の少女楓が負傷した際に、以後怪獣は執拗に彼らを付け狙うことが判明する。

付近に居合わせたこのえ、美沙、鳥嶋警部補らは楓を救助し、一旦タワーマンション「ジュピタータワー」の鳥嶋警部補の部屋に避難させるが、怪獣は執拗に追跡。そこに警視庁のERT（緊急時初動対応部隊）が駆けつけ応戦する。楓の声に反応した2体目の怪獣が壁をよじ登って部屋に襲撃し、鳥嶋警部補が応戦するも負傷。やむなくこのえ、美沙、楓らは鳥嶋を残して避難する。

そのころ、星山総理らは弘原海海将補経由で入手した米軍の極秘映像を見る。南小島事件で幼体の死体を回収、研究していた米軍であったが、短銃で撃たれた個体は死んでおらず、逃走していたことが判明する。星山総理らは怪獣の逃走を極秘にしていたアメリカに業を煮やすが、東アジアの安全保障を人質に、米軍の投入と、逃走案件は極秘扱いにする要求を呑まざるを得なかった。さらに映像から3体目の個体の存在が判明、警戒を呼び掛ける。

3体目の顔が崩れた個体が、ジュピタータワー周辺で突如姿を現す。水中に潜んでいたと思われる個体は、ジュピタータワーに避難する住民を追いかけ、同タワーには30階に2体目、1階に3体目と2体の怪獣に襲われる。タワー屋上のヘリポートに米軍の怪獣対策極秘部隊"ニムロド"と"TaPs"の隊員らがヘリで到着、怪獣との新たな戦いが始まる。