前作『機動戦士ガンダムSEED』での終盤の舞台となった戦いである第二次ヤキン・ドゥーエ攻防戦から2年後の世界が舞台となる。物語の舞台が「宇宙世紀」ではないガンダムシリーズ作品の続編がTVシリーズとして制作されたのは本作が初。

本作ではAパートのみアイキャッチがなく、番組ロゴが表示されるのみ。

本作のザフト軍のモビルスーツには、宇宙世紀シリーズで登場したジオン公国のザクやグフ、ドムをオマージュしたものが登場する。

前作『機動戦士ガンダムSEED』に引き続き、アニメ本篇のストーリーを描く小説や漫画などのメディアミックス展開が本作でも行われている。

コズミック・イラ（C.E.）71年6月15日、大西洋連邦を主力とする地球連合軍とオーブ連合首長国によるオノゴロ島の攻防戦の中、シン・アスカはたった1発の砲弾で家族を失った。妹マユが落とした携帯電話を握り締め、シンは自らの非力さに絶望し、以降はトラウマに苦しみ続けることになる。

その後、地球連合軍とザフト軍による大戦（第1次連合・プラント大戦）は、第二次ヤキン・ドゥーエ宙域戦、ユニウス条約の締結を経て、一応の停戦を見た。しかし、両陣営間の争いの火種は消えることはなかった。

一年半にも及ぶ戦争を停戦へと導いた英雄キラ・ヤマトは、その後MS（モビルスーツ）を降り、共に戦い抜いたマリュー・ラミアスとアンドリュー・バルトフェルド、恋人のラクス・クラインと孤児たちと共に、オーブの僻地で隠居生活を送っていた。同じく、停戦に貢献した元ザフト軍人でキラの親友アスラン・ザラは「アレックス・ディノ」と名を変え、オーブ代表首長となったカガリ・ユラ・アスハのパートナーとして公私をサポートしていた。

停戦から2年後、C.E.73年10月2日。プラント最高評議会議長ギルバート・デュランダルとの非公式会談のため、新造艦ミネルバの進水式の準備が進むL4 アーモリーワンを訪れたカガリとアスラン。だがその最中、ザフトが開発した新型MSカオス、ガイア、アビスが何者かに強奪され、周囲は混乱に陥る。これを阻止すべく、ミネルバからも新型機インパルスガンダム(インパルス)が出撃。そのパイロットは、プラントに渡りザフト軍に入隊したシンであった。アスランはカガリを守るため近くに放置されていたザフトの新型量産MS・ザクウォーリアに搭乗し3機のガンダムと戦うが、量産機では最新鋭の3機に性能で大きく劣るために苦戦を強いられ、ミネルバに避難する。

新型機を強奪したファントムペインを追い、カガリとアスランを伴ったままミネルバは出撃する。だがそんな中、安定軌道にあったはずのユニウスセブンが地球への落下コースに乗ったという報せが入る。それは、ナチュラルへの憎しみを募らせ続けるザフト脱走兵たちの仕業だった。惨劇に見舞われる地球だが、軍需産業複合体「ロゴス」のメンバーで反プラント・反コーディネイター団体ブルーコスモスの新盟主ロード・ジブリールはこれを利用し、プラントへの開戦を大西洋連邦に促す。

ミネルバとの戦いで全滅したザフト脱走兵の引き渡しと、国家の主権移譲の二択を迫られたプラントは徹底抗戦の意思を示し、ここに連合とプラントの戦争が再開された。プラント本国攻撃のために核攻撃までも敢行した連合軍であったが、これが阻まれ作戦は失敗に終わる。その頃、旧友との再会や戦争に向かう世界に突き動かされたアスランはプラントへと渡り、そこでデュランダルに論されザフトに復隊。セイバーガンダム(セイバー)を受領しミネルバと合流した。また、デュランダルはラクスの影武者である「ミーア・キャンベル」を国民のアイドルとして担ぎ上げ、プロパガンダも開始した。さらにプラントは連合軍の攻撃に対する積極的自衛権を行使し地球に部隊の降下を開始した。

こうした情勢から地球圏の国家群が陣営分けを余儀なくされるなか、オーブは親連合派であり、実権を握っていたセイラン家たちの意向によって連合への同盟が結ばれる。同時期、戦いから離れていたキラやラクスたちの前にも最新鋭機を携えたザフト特殊部隊が襲撃し、否応なしに戦禍へと身を投じる形となった。ザフト特殊部隊が狙っていたのはラクスの暗殺であり、この襲撃によりキラたちはプラントおよびデュランダルへの疑念を一気に深めることとなる。その後、連合との結びつきを強めるセイランとカガリが政略結婚される事を知ったキラは、フリーダムガンダム(フリーダム)を持ち出しカガリを誘拐。アークエンジェルとともにオーブを脱出し、その協力勢力とともに行動を開始する。その一方で、地球連合勢力では内政の悪化から、ガルナハンやディオキアなど地球連合からの離脱地域が発生し始め、救援に乗り出したザフトはこれらを味方につけていく。

ザフトのミネルバは連合とオーブの同盟軍と激突。これにアークエンジェル、フリーダムやキラたちは武力介入し、カガリはオーブの代表としてオーブ軍の撤退を命じるものの、既に実権を握っていたセイランに拒否され、三つ巴の戦いを繰り広げていく。この戦いでセイバーやアビスをはじめとした戦力をも失い、多大な被害を受けたミネルバとファントムペイン。後者に最新兵器「デストロイガンダム」(デストロイ)を渡したジブリールは、ザフトが駐留する連合離脱地域であるユーラシア連邦西側への攻撃を命じる。デストロイは都市を次々と壊滅させ、夥しい数の死者を出しながら侵攻し、ベルリンへ到達。この時、デストロイにはシンと懇意であったステラ・ルーシェが乗っていた。ステラはインパルスに乗っているシンに気付いて一時攻撃を止めるものの、後方で様子を見ていたフリーダムが視界に入るとパニック状態に陥り再び攻撃態勢に入ってしまう。インパルスへ向けて大口径ビーム砲が発射される寸前、やむなくフリーダムがデストロイを撃墜する。ステラは生体CPUであり、肉体的限界が近かったところに撃墜時の傷も負ったため命を落とし、シンはフリーダムへの復讐心を抱くようになる。

デュランダルは、ベルリンの被害を受けて世界に緊急放送を行う。一連の事件や、これまでの戦争が地球連合さえをも陰で操る軍需産業複合体ロゴスの陰謀であり、これを打倒する事を世界に宣言する。これに呼応した民衆は武装蜂起を開始し、地球連合軍と衝突。民衆の手によって殺害されるロゴスのメンバーも現れる。また、デュランダルは武力介入を繰り返したアークエンジェルらの掃討作戦「エンジェルダウン」も敢行する。これによって復讐に燃えるシンがキラと激突。アークエンジェルは海中へ潜行後に第1エンジンを切り離して爆破し、轟沈したように見せかけることで難を逃れるも、フリーダムは大破し、キラは重傷を負う。

キラとアークエンジェルの処遇、そしてデュランダルに疑念を抱いたアスランは、彼と衝突するも逆に憲兵を差し向けられ、成り行きで同行することになったメイリン・ホークと共に量産機のグフイグナイテッドに乗ってザフトから脱走を図る。そこへシンが駆るデスティニーガンダム(デスティニー)、デュランダルの腹心であるレイ・ザ・バレルが駆るレジェンドガンダム(レジェンド)の最新鋭2機が追撃する。間もなく戦闘となるが、量産機では最新鋭機に敵うはずもなく、圧倒的な機体性能差によりグフイグナイテッドは大破させられる。メイリンは無事だったが、アスランは重傷を負う。

地球圏内の反ロゴス機運は留まる事を知らず、脱出したロゴスメンバーは連合軍基地ヘブンズベースに退避。その逮捕を名目として、地球連合軍からの離脱勢力とザフトの反ロゴス同盟軍がこれに攻撃を加え、ヘブンズベースは陥落。ジブリールは脱出し、オーブへと向かう。また、宇宙にてデュランダルの素性を調査していたラクスたちは彼の考案するデスティニープランの存在を知るが、ザフト軍に見つかり追撃を受ける。この時、ほとんど戦力を持っていなかったラクスたちは窮地に陥るが、ストライクルージュで駆け付けたキラに、密かに製造していたストライクフリーダムガンダム(ストライクフリーダム)を渡すことでザフト軍を退ける。

同時期、ザフト軍はジブリール隠匿を口実にオーブへと攻め入る。セイラン家の失策によってオーブ国防軍は総崩れ寸前となるが、この混乱の最中にカガリは父ウズミが遺したモビルスーツ「アカツキ」を受け取り、オーブの代表へと復帰するとともにザフトを迎撃する。カガリの部下レニドル・キサカによって救出されていたアスランもまた、駆け付けたラクスからインフィニットジャスティスガンダム(インフィニットジャスティス)を受け取り、攻め入るシンたちザフトに応戦した。この戦いの中、またしてもジブリールは脱出に成功し、本物のラクスが世界放送を行ったことでザフト内部でも動揺が広がる。

月面基地ダイダロスへと落ち延びたジブリールは再び連合軍を動かし、軌道間全方位戦略砲「レクイエム」によってプラント本国を攻撃。一気に6つのコロニーが破壊され、夥しい数の死者が発生する。これに対しザフトはダイダロスへの報復を行い、ジブリールは打倒された。また、月面のコペルニクスではミーアとラクスが接触するも、ミーア監視者であるサラの凶弾によってミーアが死亡した。

ダイダロスを攻略したザフトのデュランダルは世界放送を行い、人々の人生全てを遺伝子によって決定する世界的な管理社会制度「デスティニープラン」の施行を宣言。接近した地球連合残存軍と大西洋連邦大統領ジョセフ・コープランドを、密かに接収・復元したレクイエムによって抹殺する。オーブはデスティニープランに反対し、次にレクイエムで撃たれるのは自国であると考え、それを阻止する作戦を地球連合の残存兵力と共に開始する。デュランダルはレクイエムに加えて、自らの牙城である移動要塞メサイアと破壊兵器ネオ・ジェネシスを持ち出し、掃討作戦を開始する。キラが駆るストライクフリーダムとレイが駆るレジェンドが、アスランが駆るインフィニットジャスティスとシンが駆るデスティニーがそれぞれ激突し、いずれもストライクフリーダムとインフィニットジャスティスが勝利を収める。メサイアへと向かったキラとアスランはデュランダルと対峙。デュランダルは「デスティニープランを止めると世界は再び混迷の闇の中へ堕ちる。これは真実だ」と告げるが、キラはその混迷する世界に身を置いて戦う意思を表明する。そして、遺伝子が全てを決める世界ではなく「明日」を求めたレイによってデュランダルは倒れ、駆け寄ったかつての恋人タリア・グラディスと共に、３人で崩壊するメサイアと運命を共にした。 これを見届けたラクスはザフトへの停戦勧告を行い、ザフト側も合意。ラクスは調停者としてプラントへと渡り、ザフトとオーブの停戦が実現した。

月日は経ち、オーブにてシンはアスランとともに家族の慰霊碑に花を手向ける。そこに現れたキラがフリーダムのパイロットであることを知り、和解した三人は戦いの決意を誓うのだった。そしてザフトの白服をまとったキラは、プラントにてラクスに迎えられた。

• 企画 - サンライズ
• 原作 - 矢立肇、富野由悠季
• シリーズ構成 - 両澤千晶
• キャラクターデザイン - 平井久司
• チーフメカ作画監督 - 重田智
• メカニックデザイン - 大河原邦男、山根公利
• 美術監督 - 池田繁美
• 色彩設計 - 柴田亜紀子、安部なぎさ
• 音響監督 - 藤野貞義
• 撮影監督 - 葛山剛士
• 編集 - 野尻由紀子
• 音楽 - 佐橋俊彦
• 音楽プロデューサー - 野崎圭一（ビクターエンタテインメント）、篠原廣人（ソニー・ミュージックエンタテインメント）、真野昇（サンライズ音楽出版）
• 制作協力 - 創通エージェンシー、ADK
• エグゼクティブプロデューサー - 竹田靑滋（毎日放送）、宮河恭夫
• プロデューサー - 諸冨洋史（毎日放送）、丸山博雄（毎日放送）、佐藤弘幸
• 監督 - 福田己津央
• 製作 - 毎日放送、サンライズ

2005年12月末から2006年1月末の深夜時間帯にかけて、最終回を中心とした総集編と最終回のその後を描いた新作映像で構成された特別編『機動戦士ガンダムSEED DESTINY FINAL PLUS〜選ばれた未来〜』がCBCを皮切りに一部系列局で順次放送された。同話は販売版DVD最終巻、およびDVD-BOXに映像特典として収録されている。第15話と第16話の合間には、第15話までの総集編として制作された特別編『EDITED』が放送されたが、こちらは現在に至るまで映像ソフト化されておらず、WEB配信もされていない。

話数・本放送日。サブタイトルは、左が旧放送版（原典）、右がHDリマスターのもので、後者の本放送日はBS11のもの。

4月9日

1月7日

前作『機動戦士ガンダムSEED』と同様、総集編が製作された。アスラン視点で全体の話を4部作として製作される。全編新アフレコで、新作カットが追加されている他、作画監督はキャラクターデザインを担当した平井久司が務めている。3か月ごとにDVDが発売され、前作と違い4部作全てがテレビで放送された。

• スペシャルエディション 砕かれた世界 前半2006年5月1日 後半2006年5月2日（放映・DVD発売時期:2006年5月）
• スペシャルエディションII それぞれの剣 2006年7月30日（放映・DVD発売時期:2006年8月）
• スペシャルエディションIII 運命の業火 2006年10月8日（放映・DVD発売時期:2006年11月）
• スペシャルエディション完結編 自由の代償 2007年1月7日（放映・DVD発売時期:2007年2月）

2004年10月23日放送分の第3話「PHASE-03 予兆の砲火」は、新潟県中越地震が発生したために18:13に中断して報道特別番組へ変更され、そのまま放送休止となった。このため、毎日放送では次週に第3話の再放送を行った（当日は「放送日に配信」を謳い文句にしていた『フレッツ・スクウェア』等でのネット配信も休止。遅れネット局ではその回を2週連続で放送し、同時ネットの局とペースを合わせている）。その後、2004年の年末には（遅れネット局では2005年の年始）1時間スペシャルとして第11話と第12話が連続放送された。

ザクウォーリアのキャンペーンが2種類募集された。応募期間は2005年3月10日から5月31日まで。

前作『機動戦士ガンダムSEED HDリマスター』から始まったリマスタリングを中心とするリバイバル企画第2弾として、本作もHDリマスターされた。『機動戦士ガンダムSEED HDリマスター』の最終話配信終了直後に「DESTINY IS COMING」と表示され、リマスタープロジェクト公式サイトでも同様の画像が公開された。

前作『SEED』と同様に、既存映像のHDリマスター作業と、一部新規作画への差し替えが施されている（詳細は機動戦士ガンダムSEED#HDリマスタープロジェクトを参照）。

新規要素としては、ストライクルージュの新たなストライカーパック「オオトリ」が原典におけるエールパックに代わって登場する（詳細はストライカーパック#オオトリを参照）。

本放送時の最終話の部分に当たる、HDリマスター版の最終2話は、本放送時とは構成が大きく異なる。

• 本放送時の最終話。
• 本放送最終話後に制作された最終話の完全版「FINAL-PLUS」。
• 「スペシャルエディション完結編」
• スペシャルPV「PHASE-IMPULSE」より一部シーンの流用（PV初出の新規作画によるシンのカットイン、デストロイへの突撃シーンなどの3DCGカットなど）

以上の4つの映像素材を用いると共に、一部新規作画を追加して再構成され、2話分の分量に拡大して制作された。

『機動戦士ガンダムSEED DESTINY』の本放送当時は、エンディング後に女優近野成美によるプラモデルCMと、GUNDAM EVOLVEの編集版を週替わりで放送していた。