私立諮問探偵のシャーロック・ホームズが、犯罪組織の首領、宿敵モリアーティ教授とともにライヘンバッハの滝に姿を消してから、約3年が経過した。伝記作家で医師のジョン・H・ワトスンは、妻と悲しい離別をし、孤独な日々を送っていた。

1894年春、ロンドンはロナルド・アデアの殺人事件にまつわる噂で持ちきりである。アデアは伯爵の次男で、クラブで行われるカード賭博が好きだった。クラブから帰宅した後、拳銃の弾で頭を撃ち抜かれて死んでいるのを家族に発見されたのである。遺体の様子から、カード賭博での勝敗計算をしていたところを撃たれたと推測される。しかし、鍵の掛かっていた室内からは拳銃が発見されず、窓は開いていたが侵入の痕跡が見つからない。狙撃であれば相当の達人だが、銃声は誰も聞いていなかった。その後の警察の捜査では動機も犯人の見当も付かないままである。ワトスンはかつてのホームズを模倣して事件の真相を推理してみるが、謎は解けない。

殺人の起きたアデアの屋敷まで見物と調査に出かけたワトスンは、本を抱えた老人とぶつかり、その本を地面に落としてしまう。本を拾い上げてやり謝罪するワトスンを老人は罵り、姿を消した。やがて、何の成果もなく自宅へ引き上げたワトスンのもとへ、先ほどの老人が訪ねてくる。面会した老人はワトスンを罵った非礼を詫び、近所の本屋であると自己紹介する。そして、ワトスンの背後にある書棚には数冊分の空きがあるから、と手持ちの本を勧めてきた。書棚を振り返って隙間を確認し、再び老人に視線を戻したワトスンが見たのは、笑顔で立っている、死んだはずのホームズだった。ワトスンは仰天。本人曰く“生涯で最初かつ最後であろう”気絶をしてしまう。

意識を取り戻したワトスンに、ホームズは変装で劇的な演出をして驚かせてしまったことを詫びる。そして、自分がなぜ生きているのか、この3年の間どこで何をしていたのかを語りだす。ホームズは日本の格闘術であるバリツを習得していたため、襲ってきたモリアーティ教授だけを滝壷へ落とすことに成功し、生き延びたのである。モリアーティの手下から今後も命を狙われ続けると考えたホームズは、自分を死んだことにすると決め、崖を登って身を隠す。ワトスンが、ホームズと教授は格闘の末に滝壷へ落ちて死んだのだと誤った結論を出して引き上げるまでの一部始終を、崖の岩棚から見守っていたのである。その後、教授に同行していた手下から襲撃を受けたが、何とかやり過ごして姿を消したのだった。 それから3年、兄のマイクロフト以外には生存の事実を隠し、世界各地を旅行したり化学実験を行ったりしていた。そして、ロンドンにいる教授の手下が1人になったことを知り、またその手下によると思われるアデア殺人事件が起きたことから、ついにロンドンへと戻ってきたのである。

ホームズはワトスンの孤独を知っていたようで、悲しみを癒すには仕事が一番だと励ます。そして、以前のように自分の仕事を手伝って欲しいとワトスンを誘う。二人は夜のロンドンに出て、裏通りから空き家のひとつに辿り着く。そこはかつて二人が共同生活を送っていたベーカー街221Bの、向かいにある空き家、カムデン・ハウスであった。ワトスンが驚いたことに、221Bの部屋の窓には、ホームズのシルエットが室内の明かりでくっきりと映し出されている。その正体は蝋細工の半身像で、ホームズがロンドンへ戻ったことを知って命を狙う、教授の手下に対する囮なのだった。ホームズの頼みを引き受けたハドスン夫人が、偽物と気付かれぬように時々像の向きを変えているのである。二人が息を潜めていると、カムデン・ハウスに別の何者かが侵入してくる。その男は銃を組み立てると、221Bの窓に映るホームズのシルエット目掛けて音も無く発砲する。同時にホームズとワトスンが男に襲い掛かり、取り押さえる。ホームズが鳴らした呼子笛の音に応えて駆けつけてきたのは、馴染みのレストレード警部だった。

取り押さえられた男、セバスチャン・モラン大佐はホームズを「忌々しい悪魔め」と罵るが、ホームズは「旅の終わりは好いたふたりの巡り逢い」だとシェイクスピアの『十二夜』を持ち出して応じる。射撃の達人であるモラン大佐の使用した武器は、無音で拳銃の弾を発射できるよう改造された特殊な空気銃で、「最後の事件」の際にもホームズが警戒していたものだった。 モラン大佐をホームズ殺害未遂で逮捕しようとするレストレードに、ホームズはモラン大佐がアデア殺害事件の犯人であると話す。モラン大佐はトランプのイカサマで金を稼ぎ生活していて、そのイカサマをアデアに気付かれたのである。アデアはイカサマを止めるよう大佐に警告し、大佐と組んでいたときに勝った不当な儲けを清算しようと計算していたところを、空気銃で狙撃されたのだった。

レストレードに手柄を譲り、ホームズとワトスンはベーカー街221Bへ戻る。二人はハドスン夫人に礼を言い、昔どおりにそれぞれの椅子へ腰を落ち着ける。こうしてホームズは帰還し、再び私立諮問探偵として活躍することになったのである。

「最後の事件」で1891年5月4日にライヘンバッハの滝へ落ちたと思われたホームズが、「空き家の冒険」で1894年4月5日にワトスンの前へ姿を現すまでの3年間を、大空白時代 (Great Hiatus) と呼ぶ。

「最後の事件」と「空き家の冒険」におけるライヘンバッハの滝での時間描写については、シャーロキアンの研究対象となっている。ホームズがモラン大佐による襲撃を受けたとき、「暗くなりかけた空」という描写がされているが、実際の時刻はすでに真夜中に近いのではないかという問題である。「最後の事件」によれば、ホームズとワトスンが滝へ向かってマイリンゲンの村を出発したのは午後である。滝を見物していたワトスンは助けを求める手紙を受けて村へ戻り、手紙が偽物だと知って再び滝へ向かう。滝に到着し、ホームズの行方不明を知ったワトスンは、捜索隊を手配して調査を行う。そして調査の結果、ホームズと教授が滝壷へ転落したという誤った結論を出して、引き上げた。一方、「空き家の冒険」におけるホームズの証言では、その間は滝の岩棚に潜んでいて、捜索隊が引き上げた後、モラン大佐の襲撃をかわして身を隠したのだとしている。しかし、村から滝への往復が約3時間かかるため、時間の計算が合わないのである。

この問題に対してベアリング＝グールドは、ワトスンの記述の矛盾を批判する説や、ワトスンが村で手紙が偽物だと知った直後に捜索隊を手配していたのであれば、1往復分時間が短縮できるため夜にはならない、と詳細なタイムテーブルを作成して擁護する説などを紹介している。曽根晴明は、「最後の事件」について日程学で分析した結果、どうしても時間が合わないと結論を出し、何か語られていない事件の真相がありそうだとしている。